№ 301.насл.б-ни, половой хроматин.
Задачи генетики вытекают из установленных общих закономерностей наследственности и изменчивости. К этим задачам относятся исследования: 1) механизмов хранения и передачи генетической информации от родительских форм к дочерним; 2) механизма реализации этой информации в виде признаков и свойств организмов в процессе их индивидуального развития под контролем генов и влиянием условий внешней среды; 3) типов, причин и механизмов изменчивости всех живых существ; 4) взаимосвязи процессов наследственности, изменчивости и отбора как движущих факторов эволюции органического мира. Генетика является также основой для решения ряда важнейших практических задач. К ним относятся: 1) выбор наиболее эффективных типов гибридизации и способов
отбора; 2) управление развитием наследственных признаков с целью получения наиболее значимых для человека результатов; 3) искусственное получение наследственно измененных форм живых организмов; 4) разработка мероприятий по защите живой природы от вредных мутагенных воздействий различных факторов внешней среды и методов борьбы с наследственными болезнями человека, вредителями сельскохозяйственных растений и животных; 5) разработка методов генетической инженерии с целью получения высокоэффективных продуцентов биологически активных соединений, а также для создания принципиально новых технологий в селекции микроорганизмов, растений и животных.
Таким образом, работа медико-генетической консультации по профилактике наследственных заболеваний заключается в осведомлении родителей о риске проявления таких болезней у потомства, в рекомендации воздерживаться от брака близким и отдалённым родственникам, а также лицам, являющимся скрытыми (гетерозиготными) носителями мутантного гена. Медико-генетическая консультация информирует и врачей - акушеров, терапевтов, педиатров - в вопросах клинической генетики (ранняя диагностика и своевременное лечение наследственных заболеваний). Совет пациенту может быть полноценным лишь при точном диагнозе и учёте его особенностей в данной семье, при исключении приобретённых заболеваний, протекающих под маской наследственных (фенокопии), при выявлении скрытого (гетерозиготного) носительства мутантного гена в случае наследственного заболевания с рецессивным типом наследования. Большое значение имеет тщательный анализ родословной семьи, часто позволяющий установить тип наследования болезни. В семейном анамнезе учитываются родственники с аналогичным или другим наследственным заболеванием, возраст, в котором чаще всего проявляется наследственное заболевание, этническая принадлежность семьи, частота браков между родственниками, случаи преждевременных родов, абортов, выкидышей и мертворождений.
Молекулярно-генетические болезни. Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокраща¬ющие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные от¬бору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопа-лость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, от¬сутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигма¬тизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенден¬цию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (бо¬лезнь Реклингхаузена).
Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирова¬ния. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроци¬тов, является доминантным, т.е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS син¬тезируется и нормальный НЬА, такие больные могут и не знать о на¬личии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявля¬ет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно за¬канчивается смертью.
Большинство наследственных болезней передается по рецессив¬ному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патоло¬гический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь ге¬терозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по¬томства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.
Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у че-века около 60 патологическими наследственными признаками, язанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это начит, что в более выгодном положении находятся женщины, у ко-орых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компен¬сируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следователь¬но, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого приз¬нака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зритель¬ных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумереч¬ного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином D2), сцеплен с Х-хромо¬сомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологиче¬ский ген рецессивен) является доминантным, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление фи¬зиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гиперто¬ническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются по-лигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомео¬стаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.Исследование полового хроматина. Половой хроматин в ин¬терфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому в том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что в норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом коли¬чество полового хроматина равно их числу минус единица.
Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.Исследование «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно рав¬но количеству Х-хромосом минус единица.
2.Иммунодефицитные состояния.
в развитии иммунной системы возможны врождённые отклонения, которые приводят к недостаточности иммунного ответа — иммунодефицитным состояниям. Однако, по мере выяснения истин¬ной распространенности приобретенных им-мунодефицитов и, особенно, после описания в 1978 году в Лос-Анжелесе первых медицин¬ски зарегистрированных случаев инфекцион¬ного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), оказалось, что человечество живёт в условиях нарастающей пандемии им-мунодефицитов. Большинство первичных иммунодефицитов являются наследственными заболевани¬ями. В одной только Х-хромосоме локализо¬ваны гены, по меньшей мере, шести разных иммуиодефицитов (агаммаглобулинемия, не¬достаточность антител с избытком igM. син¬дром Вискотта-Олдрича, сцепленная с Х-хро-мосомой лимфопролиферативная иммунопа-тия, хроническая гранулёматозная болезнь и тяжёлый комбинированный иммунодефи¬цит). Однако, некоторые из представленных в списке синдромов, являясь врождёнными, не связаны с какими-либо установленными генетическими аномалиями.
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ НАРУШЕНИЙ антителообразования:
Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобули¬нов, развиваются из костномозговых предше¬ственников. Общий предшествен¬ник лимфоцитов даёт начало про-В клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессиру-ющим терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу). Про-В клетки становятся пре-В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых ji-цепей иммуноглобулинов М. Пре-В клетки живут и размножаются в печени плода и костном моз¬ге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут иролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-кле-ток в костном мозге. Эксирессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они ди¬версифицируются благодаря альтернативному использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое пере¬ключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разно¬образных зрелых лимфоцитов, коммитированных к Синтезу всех классов и подклассов сы¬вороточных антител, которые и могут стано¬виться плазматически ми клетками.При нарушениях дифференцировки В-лим-фоци гов развиваются пммунодефициты, прояв¬ляющиеся нехваткой или грубыми отклонения¬ми в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, возможны аутоиммун¬ные синдромы. Проявления врождённых дефек¬тов антителообразования, как правило, отсро¬чены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченно¬го материнскими иммуноглобулинами. больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным кап-ульными бактериями (так называемая «гно¬еродная флора» ).
Дефицит IgA заслуживает более подроб¬ного описания, как самый частый вариант пер¬вичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Больные имеют дефект терминальной диф-ференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они прояв¬ляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не проис¬ходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентра¬ция IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследует¬ся аутосомно, причём описаны и доминант¬ный и рецессивный типы наследования. Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных уча¬стков у-цепей иммуноглобулина G в 14-й хро¬мосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное коли¬чество иммуноглобулинов G, причём инфек¬ционный синдром не бывает тяжёлым. Ано¬малия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM. Изолированный дефицит IgM проявляет¬ся в виде тяжелейших бактериальных пора¬жений бронхолёгочного аппарата, глаз, моз¬говых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис. Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Боль¬ные страдают от нарушений конечной диффе¬ренцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют из¬быток IgM и IgD. Последние могут даже по¬являться в сыворотке. Клиника характеризу¬ется бактериальными инфекциями и аутоим¬мунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтронения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь пред¬ставляет собой дефект Т-В взаимодействия.
Преходящая гипогаммаглобулинемия груд¬ных детей это аномалия, при которой продля¬ется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограничен¬ной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их имму¬ноглобулины G представлены, в основном, ма¬теринскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных име¬ют антитела и лимфоциты молозива и грудно¬го молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регули¬рующие функции Т-клеток новорожденного. Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни. На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницае¬мость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способно¬сти к их синтезу. Если к 10 месяцам способ¬ность к спонтанной продукции IgG не достиг¬нет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетероген¬ную группу нарушений гуморального имму¬нитета, проявляющихся замедлением перехо¬да зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте — обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым пер¬вичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефи¬цит плазматических клеток не сопровождает¬ся лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеоз-ные гранулёмы внутренних органов (вероят¬но, из-за персистирования неизвестных ин¬фекционных агентов), характерны бактери¬альные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная ане¬мия Аддисона-Бирмера, ревматоидный арт¬рит, гемолитическая анемия, целиакия), и по¬вышена частота лимфом.При различных наследственных наруше¬ниях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.
3.Сложные нарушения серд.ритма
При наличии многочисленных эктопических очагов возбуждения и такого изменения проведения импульса, при кото-ром нарушается скорость проведения его по разным участкам мио¬карда или имеет место распространение импульса только в одном направлении, создаются условия для длительной циркуляции волны возбуждения в определенном отделе сердца, возникают расстрой¬ства ритма — трепетание и мерцание.
В нормальных условиях волна возбуждения, возникнув в одном месте, распространяется в обе стороны сердечной камеры. Достигнув противоположной стенки, она затухает, встретившись с другой вол¬ной, которая оставила за собой зону рефрактерности. Если же вследствие возникновения временного блока или запазды¬вания возбуждения по некоторым волокнам миокарда возбуждение приходит к месту, которое уже вышло из состояния рефрактерности, то создаются условия для длительной циркуляции раз возникшего импульса.В ряде случаев частота сокращений предсердий достигает 250—400 в 1 мин. Такое состояние носит название трепетания пред¬сердий и может длиться несколько месяцев и лет. При этом вслед¬ствие неспособности желудочков воспроизводить высокий ритм предсердий развивается относительная сердечная блокада; желудоч¬ки отвечают сокращением на каждое второе, третье или четвертое сокращение предсердий, так как остальные волны возбуждения по¬падают в фазу рефрактерности. Сокращение желудочков может воз¬никать раньше достаточного наполнения их кровью, что вызывает тяжелые нарушения кровообращения.Если количество сокращений предсердий доходит до 400—600 в 1 мин, говорят о мерцании, или фибрилляции, предсердий. При этом сокращаются лишь отдельные мышечные волокна, а все предсердие находится в состоянии неполного сокращения, его участие в перека¬чивании крови прекращается. Беспорядочно приходящие к пред-сердно-желудочковому узлу по отдельным мышечным волокнам предсердий импульсы в большинстве своем неспособны вызвать его возбуждение, так как застают узел в состоянии рефрактерности или не достигают порогового уровня. Поэтому предсердно-желудочко-вый узел возбуждается нерегулярно и сокращения желудочков носят случайный характер. Как правило, число сокращений желудочков за 1 мин превышает нормальное. Нередко сокращения желудочков происходят до их наполнения кровью и не сопровождаются пульсо¬вой волной. Поэтому частота пульса оказывается меньше частоты сокращений сердца — дефицит пульса. Такое патологическое состо¬яние сердца называется мерцательной аритмией. Оно возникает ча¬ще всего при стенозе левого предсердно-желудочкового отверстия, тиреотоксикозе и выраженном кардиосклерозе.При некоторых патогенных воздействиях (прохождение элек¬трического тока через сердце, наркоз хлороформом или циклопро¬паном, закупорка венечных артерий или другие случаи резкой гипо¬ксии, травма сердца, действие токсических доз наперстянки и каль¬ция) возникает фибрилляция желудочков. При этом из-за хаотическо¬го сокращения отдельных мышечных волокон пропульсивная сила сокращений практически отсутствует, кровообращение прекращает¬ся, быстро наступает потеря сознания и смерть. К фибрилляции предрасполагают уменьшение концентрации внутриклеточного ка¬лия, ведущее к снижению мембранного потенциала кардиомиоци-тов и более легкому возникновению в них деполяризации и возбуж¬дения, а также изменение содержания нервных медиаторов, особен¬но катехоламинов.При лечении фибрилляции желудочков наиболее эффективно пропускание короткого сильного одиночного электрического разря¬да через сердце. При этом происходит одновременная деполяриза¬ция всех волокон миокарда и прекращаются асинхронные возбужде¬ния мышечных волокон. В качестве мероприятия, предупреждаю¬щего развитие фибрилляции, применяется коррекция солевого со¬става крови.
4.Нар-е колич.поступления белков в организм.
НАРУШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ПОСТУПЛЕНИЯ БЕЛКА В ОРГАНИЗМ
Как впервые показано русским учёным Б.А. Словцовым (1898), белки не депониру¬ются в организме, то есть не имеют лишённо¬го специальных функций резервного пула. При дефиците белка в диете организм вы¬нужден вовлекать в энергетический метабо¬лизм функциональные протеины, а при из¬бытке пищевого белка дополнительные ами¬нокислоты подвергаются энергетической утилизации.Азот теряется с мочой (60%) и фекалия¬ми, а также через кожу. Взрослый мужчина весом 70 кг в день лишается не менее 4,5 г азота, что эквивалентно потере 0,4 г/кг бел¬ка. Следует учесть, что не менее 1 г/кг белка в сутки подвергается самообновлению (ресинтезу).Факториальный метод рекомендует при¬нимать за обязательную потерю белка ее уро¬вень, достигаемый после 6—10 дней безбел¬ковой диеты, адекватной в энергетическом отношении, когда происходит перегиб кри¬вой суточных потерь азота и её выход на пла¬то. В этот момент средние потери азота с мочой у мужчин составляют 2 мг/ккал основного обмена или примерно 46 мг азота на кг мас¬сы тела. В этих же условиях средние потери азота с калом со-ставляют 12 мг/кг, через кожу — 3 мг/кг, а потеря азота другими путями (семяизверже¬ние, отхаркивание, сплёвывание, кровотече¬ния и выдыхание аммиака) — приравнивают¬ся к 2 мг/кг. По данным комитета экспертов ФАО-ВОЗ (1974), для взрослых минималь¬ный балансовый уровень приема азота с пи¬щей, с учётом различной усвояемости расти¬тельных и животных белков, составляет не менее 77 мг/кг массы тела в сутки — при сме¬шанной, и 93 мг/кг массы тела в сутки — при вегетарианской диете.Азот пересчитывается в белок при сред¬нем коэффициенте умножения 6,25 (для различных видов пищи коэффициент варьирует от 5,18 — для миндаля, до 6,38 — для твердых сыров). Следует учесть, что простое восполнение ежесуточной убыли белка — это лишь физи¬ологический минимум, но не гигиенический оптимум потребности в нём. Так как суще¬ствуют незаменимые аминокислоты, то, оце¬нивая общую потребность в белке, необходи¬мо следовать принципу лимитирующего ми¬нимума (Л.Б. Мендель, 1915) — только количество белка, существенно превосходя¬щее физиологический минимум, может га¬рантировать покрытие потребности в той из незаменимых аминокислот, которой в реаль¬ной диете меньше всего.
В связи с этим, рекомендуемый мини¬мальный прием белка взрослыми должен быть между 1 и 1,5 г/кг в день, прием в тече¬ние нескольких дней менее 0,6 г/кг белка уже вызывает белковую недостаточность. Для лиц, занятых тяжёлым физическим трудом, потребление рекомендуется увеличить до 2 г/кг. У грудных детей и в период полового созревания потребность в белке наивысшая и покрывается при при¬еме не менее 1,5, а лучше — 2 г/кг веса бел¬ков. Потребность в белке растет при лакта¬ции, беременности и интенсивной регенера¬ции и повышена при наличии в организме быстро пролиферирующих, например, лейкозных клонов клеток. Установлено, что физический труд, акклиматизация, стресс — повышают у здорового человека потребность в белке. Интегральным показателем общего бел¬кового метаболизма служит азотистый баланс. Это разница между суточ¬ным количеством поступающего с пищей азота и количеством азота, выделенного за тот же период в составе азотсодержащих ком¬понентов мочи и кала (мочевина, мочевая кислота, аминокислоты, креатинин, соли аммония). У здорового взрослого человека, вне состояний, упомянутых выше, азотис¬тый баланс нулевой.Положительный азотистый баланс может быть не только в норме (при росте, интенсив¬ной регенерации, лактации и беременности), но и при патологии — полицитемии, круп¬ных доброкачественных опухолях и некото¬рых злокачественных клональных процессах (если они не сопровождаются значительным синтезом цитокинов-блокаторов анаболиз¬ма), а также при гиперсекреции гормона ро¬ста (см. ниже: «Гормон роста и патофизиоло¬гия ростовых и анаболических процессов»). Отрицательный азотистый баланс сопро¬вождает состояния с активированным глюконеогенезом (голодание, белково-энергети-ческая недостаточность, инсулинзависимый сахарный диабет, гиперкортицизм, стресс). Особый типовой ответ представляет собой переброска аминокислот из соматического отсека (скелетные мышцы) в висцеральный (печень и инсулиннезависимые ткани). Этот адаптивный ответ сопровождает тяжелые стрессы, например, экстремальные состоя¬ния, и опосредуется глюкокортикоидами, ад¬реналином и, частично, глюкагоном. Избыточное поступление белков в орга¬низм возможно при переедании, несбалан¬сированной диете, сахарном диабете, неко¬торых поражениях гипоталамуса.Общий перекорм белками в ветеринарной и педиатрической практике ассоциируется с ускорением темпов индивидуального разви¬тия и психомоторного созревания.
Избыточное потребление белков вызыва¬ет положительный азотистый баланс. Часть принятого избыточного белка расходуется в реакциях глюконеогенеза, увеличивая тепло¬продукцию, часть задерживается в виде цир¬кулирующих аминокислот. Перекорм белка¬ми не ведёт к развитию ожирения. Белково-калорическая недостаточность, как форма частичного голодания, известна в двух крайних видах, между которыми суще¬ствует значительное количество промежу¬точных смешанных случаев.Эти два вида — квашиоркор и алиментар¬ный маразм. Первый еще именуют несбалан¬сированной, а второй — сбалансированной формой белково-энергетического дефицита. Квашиоркор протекает острее, алиментар¬ный маразм имеет тенденцию к более дли¬тельному течению. НАРУШЕНИЯ КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА БЕЛКОВ:Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 (заменимые) — могут синтезировать¬ся в организме в достаточном количестве, как у взрослых, так и у детей. Однако, при их не¬хватке повышается энергетическая сто¬имость белкового синтеза и снижается эф¬фективность метаболизма, а также растет расход незаменимых компонентов белка.8 аминокислот у человека: метионин, ли¬зин, триптофан, феншшланин, лейцин, изолей-цин, треонин, валин — безусловно, не могут быть синтезированы в достаточном количе¬стве и являются незаменимыми. В сущности, для получения любой из них, кроме лизина и треонина,необходимо поступление соответствующего кетоскелета. Поэтому кетоаналоги, при на¬личии достаточного количества азота и нор¬мального переаминирования, могут превра¬щаться в эти аминокислоты. У грудного ребенка не синтезируется в достаточном количестве ещё и гистидин, а у многих живот¬ных, например, крыс и кур — кроме гистидина также и аргинин. Есть сведения о недоста¬точности собственного синтеза аргинина и у новорожденных детей.Таким образом, в педиатрии выделяют 10 эссенциальных аминокислот. При парентераль¬ном питании принято нормировать еще и «полузаменимые» аланин и пролин. В куль¬турах in vitro человеческие клетки нуждают¬ся в 12 аминокислотах (10 «педиатрических» плюс цистин и тирозин).Избыток той или иной аминокислоты также патогенен. Накопление аминокислот, не используемых для синтеза белка, подавляет аппетит. Повышение концентрации одной аминокислоты может повысить потребность в других.Возможны прямые токсические эффекты избытка аминокислот.
Потребность в отдельных аминокислотах меняется при различных болезнях. Так, при карциноиде резко повышено потребление триптофана, преврашвемого опухолью в серотонин; при меланоме имеется усилен¬ное превращение тирозина в меланин и т.д.НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ БЕЛКОВ. КИШЕЧНАЯ АУТОИНТОКСИКАЦИЯ:
Начальные этапы переваривания белков пептид-гидролазами происходят в рамках полостного пищеварения и включают гидро¬лиз пептидных связей между ароматически¬ми и дикарбоновыми аминокислотами (при участии пепсина и гастриксина желудочного сока). В створаживании молока у маленьких детей принимает участие ещё одна желудоч¬ная протеаза - химозин (он же реннин).При гипоацидных состояниях, если рН желудочного содержимого не достигает хотя бы 5, а лучше — 3 (и тем более - при полной ахилии или тотальной резекции желудка, когда отсутствуют и соляная кислота, и пепсин)- желудочный этап переваривания белка сильно замедляется. Без кислоты нару¬шается набухание белков, активация пепсиногена и снижается ферментативная актив¬ность пепсина. Из-за множественности протеолитических ферментов, даже при полном отсутствии желудочного пищеварения, не отмечается прекращения переваривания бел¬ка, если нет сопутствующей панкреатичес¬кой недостаточности. При выраженной недостаточности желу¬дочного пищеварения понижается скорость освобождения и всасывания такой незаме¬нимой аминокислоты, как триптофан, а так¬же метаболически близкого к нему тирозина, в норме освобождаемых, в основном, уже в желудке. Аминокислотная смесь в начальныхотделах тонкого кишечника обедняется триптофаном и тирозином. При этом ухуд¬шаются условия усвоения аминокислот пече¬нью, так как замедление поступления трип¬тофана лимитирует скорость синтеза белка в гепатоцитах. Доказано, что после резекции желудка замедляется печёночное поглощение аминокислот и повы¬шается их концентрация в крови (амшюацидемия). Более того, отмечается даже увеличенная потеря аминокислот с мочой (аминоацидурия).Пепсин желудочного сока — наиболее сильная коллагеназа системы пищеварения. Если его действие наруше¬но, может происходить недопереваривание коллагеновых составляющих мяса и мясо¬продуктов, соединительнотканные прослой¬ки экранируют мышечные волокна мяса, ко¬торые также недостаточно перевариваются, что проявляется изменениями стула, описан¬ными ниже.В тонком кишечнике действует панкреа¬тический сок, содержащий проферменты: трипсиноген, химотрипсиногены, прокар-боксипептидазы А и В, проэластазу. Они каскадно активируются, начиная с действия ки¬шечной энтерокиназы на трипсиноген, причём получаемый трипсин активирует остальные проэнзимы. Значительное торможение полостного ки¬шечного этапа переваривания белка не ком¬пенсируется и даёт симптомы креатореи. В норме в фекалиях имеются лишь перева¬ренные остатки мышечных волокон, имею¬щие вид единичных желтоватых глыбок. При креаторее в кале присутствуют непереварен¬ные (цилиндрические, с прямыми углами) или полупереваренные (цилиндрические, с закругленными углами) мышечные волокна. В большей или меньшей степени, они сохра¬няют поперечную исчерченность. причины выраженной креатореи — первичная или вторичная панкреатическая недостаточность (при панкреатитах, муко-висцидозе и т.д.), закупорка вирсунгова про¬тока при холелитиазе, а также инактивация кишечного содержимого (из-за быстрой эвакуации гиперацидного желудочного секрета). Более экзоти¬ческой причиной нарушения гидролиза белка в кишечнике служат ингибиторы пептид-гидролаз. Соя и другие бобовые содержат их в большом количестве и могут тормозить перева¬ривание белка. При очень выраженной недо¬статочности желудочного и панкреатического пищеварений креаторея сменяется лиентореей- когда в фекалиях имеются крупные комки непереваренной пищи.Пристеночный этап переваривания бел¬ков нарушается при дипептидазной недоста¬точности. При этом затрагивается не только мембранное пищеварение, но и всасывание аминокислот.Характерное нарушение переваривания и всасывания определённых пептидов свой¬ственно целиакии (глютеновой энтеропатии). В основе болезни лежит иммунопатоло¬гический энтерит, обусловливающий лимфоидную инфильтрацию слизистой тонкого кишечника, атрофию его ворсин и снижение поверхности мембранного пищеварения и всасывания. Этиологический агент болез¬ни — глиадин, нерастворимый в воде компо¬нент глютена и авенина, белков пшеницы и других злаков (овёс, рожь, ячмень). При наследственном дефекте энтерокиназы каскадная активация трипсина и других пептид-гидролаз полостного пищеварения в тонком кишечнике нарушается. Протеолитическая активность кишечного содержимо¬го резко падает. В результате развивается эн¬догенное патологическое белковое голода¬ние организма, гипостатура, гипотрофия, гипопротеинемия и безбелковые отёки. При¬сутствуют анемия и вторичный иммуноде¬фицит, такой распространенный процесс, как стресс — сопровождается выраженным угне¬тением терминального, пристеночного этапа переваривания дипептидов и всасывания аминокислот. Угнетение мембранного пище¬варения, втом числе, в отношении пептидов отмечено и при лихорадке. Цитокины, игра¬ющие роль эндогенных пирогенов, способны нарушать конечные этапы переваривания и всасывания белков и других нутриентов при иммунном ответе на антигены и суперанти¬гены, попадающие в кишечник.Как и иные формы мальабсорбции, нару¬шение переваривания и всасывания белков осложняется осмотической диареей, дисбак-териозом (по типу гнилостной диспепсии) и аутоинтоксикацией продуктами бактериаль¬ного разрушения аминокислот. Это, прежде всего, различные токсичные амины.Понятие «каловая аутоинтоксикация» су¬ществует в клинической медицине давно и применяется для обозначения нарушений самочувствия и функций внутренних орга¬нов у пациентов с запорами и гнилостной диспепсией.
№ 31
1.Мутации
Причинами наследственных бо¬лезней являются мутации.
МУТАЦИЯ - Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического ма¬териала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изме¬нением химического строения гена, а именно специфической последова¬тельности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Струк¬турные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких це¬пей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных
генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправиль¬ном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокаци¬ей, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя под¬верглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминант¬ный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — толь¬ко в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтан¬ных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи¬ческие, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо¬собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или луче¬вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формаль¬дегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые анти¬биотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клет¬ки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепа¬тит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются много¬численные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни. Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в мо¬лекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уров¬не клетки существует особая ферментативная система репарации поврежден¬ной ДНК . Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5% всех генов функционирует, остальные же находятся в р
Задачи генетики вытекают из установленных общих закономерностей наследственности и изменчивости. К этим задачам относятся исследования: 1) механизмов хранения и передачи генетической информации от родительских форм к дочерним; 2) механизма реализации этой информации в виде признаков и свойств организмов в процессе их индивидуального развития под контролем генов и влиянием условий внешней среды; 3) типов, причин и механизмов изменчивости всех живых существ; 4) взаимосвязи процессов наследственности, изменчивости и отбора как движущих факторов эволюции органического мира. Генетика является также основой для решения ряда важнейших практических задач. К ним относятся: 1) выбор наиболее эффективных типов гибридизации и способов
отбора; 2) управление развитием наследственных признаков с целью получения наиболее значимых для человека результатов; 3) искусственное получение наследственно измененных форм живых организмов; 4) разработка мероприятий по защите живой природы от вредных мутагенных воздействий различных факторов внешней среды и методов борьбы с наследственными болезнями человека, вредителями сельскохозяйственных растений и животных; 5) разработка методов генетической инженерии с целью получения высокоэффективных продуцентов биологически активных соединений, а также для создания принципиально новых технологий в селекции микроорганизмов, растений и животных.
Таким образом, работа медико-генетической консультации по профилактике наследственных заболеваний заключается в осведомлении родителей о риске проявления таких болезней у потомства, в рекомендации воздерживаться от брака близким и отдалённым родственникам, а также лицам, являющимся скрытыми (гетерозиготными) носителями мутантного гена. Медико-генетическая консультация информирует и врачей - акушеров, терапевтов, педиатров - в вопросах клинической генетики (ранняя диагностика и своевременное лечение наследственных заболеваний). Совет пациенту может быть полноценным лишь при точном диагнозе и учёте его особенностей в данной семье, при исключении приобретённых заболеваний, протекающих под маской наследственных (фенокопии), при выявлении скрытого (гетерозиготного) носительства мутантного гена в случае наследственного заболевания с рецессивным типом наследования. Большое значение имеет тщательный анализ родословной семьи, часто позволяющий установить тип наследования болезни. В семейном анамнезе учитываются родственники с аналогичным или другим наследственным заболеванием, возраст, в котором чаще всего проявляется наследственное заболевание, этническая принадлежность семьи, частота браков между родственниками, случаи преждевременных родов, абортов, выкидышей и мертворождений.
Молекулярно-генетические болезни. Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокраща¬ющие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные от¬бору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопа-лость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, от¬сутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигма¬тизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенден¬цию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (бо¬лезнь Реклингхаузена).
Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирова¬ния. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроци¬тов, является доминантным, т.е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS син¬тезируется и нормальный НЬА, такие больные могут и не знать о на¬личии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявля¬ет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно за¬канчивается смертью.
Большинство наследственных болезней передается по рецессив¬ному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патоло¬гический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь ге¬терозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по¬томства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.
Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у че-века около 60 патологическими наследственными признаками, язанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это начит, что в более выгодном положении находятся женщины, у ко-орых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компен¬сируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следователь¬но, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого приз¬нака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зритель¬ных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумереч¬ного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином D2), сцеплен с Х-хромо¬сомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологиче¬ский ген рецессивен) является доминантным, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление фи¬зиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гиперто¬ническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются по-лигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомео¬стаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.Исследование полового хроматина. Половой хроматин в ин¬терфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому в том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что в норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом коли¬чество полового хроматина равно их числу минус единица.
Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.Исследование «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно рав¬но количеству Х-хромосом минус единица.
2.Иммунодефицитные состояния.
в развитии иммунной системы возможны врождённые отклонения, которые приводят к недостаточности иммунного ответа — иммунодефицитным состояниям. Однако, по мере выяснения истин¬ной распространенности приобретенных им-мунодефицитов и, особенно, после описания в 1978 году в Лос-Анжелесе первых медицин¬ски зарегистрированных случаев инфекцион¬ного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), оказалось, что человечество живёт в условиях нарастающей пандемии им-мунодефицитов. Большинство первичных иммунодефицитов являются наследственными заболевани¬ями. В одной только Х-хромосоме локализо¬ваны гены, по меньшей мере, шести разных иммуиодефицитов (агаммаглобулинемия, не¬достаточность антител с избытком igM. син¬дром Вискотта-Олдрича, сцепленная с Х-хро-мосомой лимфопролиферативная иммунопа-тия, хроническая гранулёматозная болезнь и тяжёлый комбинированный иммунодефи¬цит). Однако, некоторые из представленных в списке синдромов, являясь врождёнными, не связаны с какими-либо установленными генетическими аномалиями.
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ НАРУШЕНИЙ антителообразования:
Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобули¬нов, развиваются из костномозговых предше¬ственников. Общий предшествен¬ник лимфоцитов даёт начало про-В клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессиру-ющим терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу). Про-В клетки становятся пре-В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых ji-цепей иммуноглобулинов М. Пре-В клетки живут и размножаются в печени плода и костном моз¬ге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут иролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-кле-ток в костном мозге. Эксирессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они ди¬версифицируются благодаря альтернативному использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое пере¬ключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разно¬образных зрелых лимфоцитов, коммитированных к Синтезу всех классов и подклассов сы¬вороточных антител, которые и могут стано¬виться плазматически ми клетками.При нарушениях дифференцировки В-лим-фоци гов развиваются пммунодефициты, прояв¬ляющиеся нехваткой или грубыми отклонения¬ми в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, возможны аутоиммун¬ные синдромы. Проявления врождённых дефек¬тов антителообразования, как правило, отсро¬чены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченно¬го материнскими иммуноглобулинами. больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным кап-ульными бактериями (так называемая «гно¬еродная флора» ).
Дефицит IgA заслуживает более подроб¬ного описания, как самый частый вариант пер¬вичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Больные имеют дефект терминальной диф-ференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они прояв¬ляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не проис¬ходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентра¬ция IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследует¬ся аутосомно, причём описаны и доминант¬ный и рецессивный типы наследования. Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных уча¬стков у-цепей иммуноглобулина G в 14-й хро¬мосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное коли¬чество иммуноглобулинов G, причём инфек¬ционный синдром не бывает тяжёлым. Ано¬малия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM. Изолированный дефицит IgM проявляет¬ся в виде тяжелейших бактериальных пора¬жений бронхолёгочного аппарата, глаз, моз¬говых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис. Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Боль¬ные страдают от нарушений конечной диффе¬ренцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют из¬быток IgM и IgD. Последние могут даже по¬являться в сыворотке. Клиника характеризу¬ется бактериальными инфекциями и аутоим¬мунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтронения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь пред¬ставляет собой дефект Т-В взаимодействия.
Преходящая гипогаммаглобулинемия груд¬ных детей это аномалия, при которой продля¬ется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограничен¬ной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их имму¬ноглобулины G представлены, в основном, ма¬теринскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных име¬ют антитела и лимфоциты молозива и грудно¬го молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регули¬рующие функции Т-клеток новорожденного. Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни. На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницае¬мость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способно¬сти к их синтезу. Если к 10 месяцам способ¬ность к спонтанной продукции IgG не достиг¬нет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетероген¬ную группу нарушений гуморального имму¬нитета, проявляющихся замедлением перехо¬да зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте — обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым пер¬вичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефи¬цит плазматических клеток не сопровождает¬ся лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеоз-ные гранулёмы внутренних органов (вероят¬но, из-за персистирования неизвестных ин¬фекционных агентов), характерны бактери¬альные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная ане¬мия Аддисона-Бирмера, ревматоидный арт¬рит, гемолитическая анемия, целиакия), и по¬вышена частота лимфом.При различных наследственных наруше¬ниях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.
3.Сложные нарушения серд.ритма
При наличии многочисленных эктопических очагов возбуждения и такого изменения проведения импульса, при кото-ром нарушается скорость проведения его по разным участкам мио¬карда или имеет место распространение импульса только в одном направлении, создаются условия для длительной циркуляции волны возбуждения в определенном отделе сердца, возникают расстрой¬ства ритма — трепетание и мерцание.
В нормальных условиях волна возбуждения, возникнув в одном месте, распространяется в обе стороны сердечной камеры. Достигнув противоположной стенки, она затухает, встретившись с другой вол¬ной, которая оставила за собой зону рефрактерности. Если же вследствие возникновения временного блока или запазды¬вания возбуждения по некоторым волокнам миокарда возбуждение приходит к месту, которое уже вышло из состояния рефрактерности, то создаются условия для длительной циркуляции раз возникшего импульса.В ряде случаев частота сокращений предсердий достигает 250—400 в 1 мин. Такое состояние носит название трепетания пред¬сердий и может длиться несколько месяцев и лет. При этом вслед¬ствие неспособности желудочков воспроизводить высокий ритм предсердий развивается относительная сердечная блокада; желудоч¬ки отвечают сокращением на каждое второе, третье или четвертое сокращение предсердий, так как остальные волны возбуждения по¬падают в фазу рефрактерности. Сокращение желудочков может воз¬никать раньше достаточного наполнения их кровью, что вызывает тяжелые нарушения кровообращения.Если количество сокращений предсердий доходит до 400—600 в 1 мин, говорят о мерцании, или фибрилляции, предсердий. При этом сокращаются лишь отдельные мышечные волокна, а все предсердие находится в состоянии неполного сокращения, его участие в перека¬чивании крови прекращается. Беспорядочно приходящие к пред-сердно-желудочковому узлу по отдельным мышечным волокнам предсердий импульсы в большинстве своем неспособны вызвать его возбуждение, так как застают узел в состоянии рефрактерности или не достигают порогового уровня. Поэтому предсердно-желудочко-вый узел возбуждается нерегулярно и сокращения желудочков носят случайный характер. Как правило, число сокращений желудочков за 1 мин превышает нормальное. Нередко сокращения желудочков происходят до их наполнения кровью и не сопровождаются пульсо¬вой волной. Поэтому частота пульса оказывается меньше частоты сокращений сердца — дефицит пульса. Такое патологическое состо¬яние сердца называется мерцательной аритмией. Оно возникает ча¬ще всего при стенозе левого предсердно-желудочкового отверстия, тиреотоксикозе и выраженном кардиосклерозе.При некоторых патогенных воздействиях (прохождение элек¬трического тока через сердце, наркоз хлороформом или циклопро¬паном, закупорка венечных артерий или другие случаи резкой гипо¬ксии, травма сердца, действие токсических доз наперстянки и каль¬ция) возникает фибрилляция желудочков. При этом из-за хаотическо¬го сокращения отдельных мышечных волокон пропульсивная сила сокращений практически отсутствует, кровообращение прекращает¬ся, быстро наступает потеря сознания и смерть. К фибрилляции предрасполагают уменьшение концентрации внутриклеточного ка¬лия, ведущее к снижению мембранного потенциала кардиомиоци-тов и более легкому возникновению в них деполяризации и возбуж¬дения, а также изменение содержания нервных медиаторов, особен¬но катехоламинов.При лечении фибрилляции желудочков наиболее эффективно пропускание короткого сильного одиночного электрического разря¬да через сердце. При этом происходит одновременная деполяриза¬ция всех волокон миокарда и прекращаются асинхронные возбужде¬ния мышечных волокон. В качестве мероприятия, предупреждаю¬щего развитие фибрилляции, применяется коррекция солевого со¬става крови.
4.Нар-е колич.поступления белков в организм.
НАРУШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ПОСТУПЛЕНИЯ БЕЛКА В ОРГАНИЗМ
Как впервые показано русским учёным Б.А. Словцовым (1898), белки не депониру¬ются в организме, то есть не имеют лишённо¬го специальных функций резервного пула. При дефиците белка в диете организм вы¬нужден вовлекать в энергетический метабо¬лизм функциональные протеины, а при из¬бытке пищевого белка дополнительные ами¬нокислоты подвергаются энергетической утилизации.Азот теряется с мочой (60%) и фекалия¬ми, а также через кожу. Взрослый мужчина весом 70 кг в день лишается не менее 4,5 г азота, что эквивалентно потере 0,4 г/кг бел¬ка. Следует учесть, что не менее 1 г/кг белка в сутки подвергается самообновлению (ресинтезу).Факториальный метод рекомендует при¬нимать за обязательную потерю белка ее уро¬вень, достигаемый после 6—10 дней безбел¬ковой диеты, адекватной в энергетическом отношении, когда происходит перегиб кри¬вой суточных потерь азота и её выход на пла¬то. В этот момент средние потери азота с мочой у мужчин составляют 2 мг/ккал основного обмена или примерно 46 мг азота на кг мас¬сы тела. В этих же условиях средние потери азота с калом со-ставляют 12 мг/кг, через кожу — 3 мг/кг, а потеря азота другими путями (семяизверже¬ние, отхаркивание, сплёвывание, кровотече¬ния и выдыхание аммиака) — приравнивают¬ся к 2 мг/кг. По данным комитета экспертов ФАО-ВОЗ (1974), для взрослых минималь¬ный балансовый уровень приема азота с пи¬щей, с учётом различной усвояемости расти¬тельных и животных белков, составляет не менее 77 мг/кг массы тела в сутки — при сме¬шанной, и 93 мг/кг массы тела в сутки — при вегетарианской диете.Азот пересчитывается в белок при сред¬нем коэффициенте умножения 6,25 (для различных видов пищи коэффициент варьирует от 5,18 — для миндаля, до 6,38 — для твердых сыров). Следует учесть, что простое восполнение ежесуточной убыли белка — это лишь физи¬ологический минимум, но не гигиенический оптимум потребности в нём. Так как суще¬ствуют незаменимые аминокислоты, то, оце¬нивая общую потребность в белке, необходи¬мо следовать принципу лимитирующего ми¬нимума (Л.Б. Мендель, 1915) — только количество белка, существенно превосходя¬щее физиологический минимум, может га¬рантировать покрытие потребности в той из незаменимых аминокислот, которой в реаль¬ной диете меньше всего.
В связи с этим, рекомендуемый мини¬мальный прием белка взрослыми должен быть между 1 и 1,5 г/кг в день, прием в тече¬ние нескольких дней менее 0,6 г/кг белка уже вызывает белковую недостаточность. Для лиц, занятых тяжёлым физическим трудом, потребление рекомендуется увеличить до 2 г/кг. У грудных детей и в период полового созревания потребность в белке наивысшая и покрывается при при¬еме не менее 1,5, а лучше — 2 г/кг веса бел¬ков. Потребность в белке растет при лакта¬ции, беременности и интенсивной регенера¬ции и повышена при наличии в организме быстро пролиферирующих, например, лейкозных клонов клеток. Установлено, что физический труд, акклиматизация, стресс — повышают у здорового человека потребность в белке. Интегральным показателем общего бел¬кового метаболизма служит азотистый баланс. Это разница между суточ¬ным количеством поступающего с пищей азота и количеством азота, выделенного за тот же период в составе азотсодержащих ком¬понентов мочи и кала (мочевина, мочевая кислота, аминокислоты, креатинин, соли аммония). У здорового взрослого человека, вне состояний, упомянутых выше, азотис¬тый баланс нулевой.Положительный азотистый баланс может быть не только в норме (при росте, интенсив¬ной регенерации, лактации и беременности), но и при патологии — полицитемии, круп¬ных доброкачественных опухолях и некото¬рых злокачественных клональных процессах (если они не сопровождаются значительным синтезом цитокинов-блокаторов анаболиз¬ма), а также при гиперсекреции гормона ро¬ста (см. ниже: «Гормон роста и патофизиоло¬гия ростовых и анаболических процессов»). Отрицательный азотистый баланс сопро¬вождает состояния с активированным глюконеогенезом (голодание, белково-энергети-ческая недостаточность, инсулинзависимый сахарный диабет, гиперкортицизм, стресс). Особый типовой ответ представляет собой переброска аминокислот из соматического отсека (скелетные мышцы) в висцеральный (печень и инсулиннезависимые ткани). Этот адаптивный ответ сопровождает тяжелые стрессы, например, экстремальные состоя¬ния, и опосредуется глюкокортикоидами, ад¬реналином и, частично, глюкагоном. Избыточное поступление белков в орга¬низм возможно при переедании, несбалан¬сированной диете, сахарном диабете, неко¬торых поражениях гипоталамуса.Общий перекорм белками в ветеринарной и педиатрической практике ассоциируется с ускорением темпов индивидуального разви¬тия и психомоторного созревания.
Избыточное потребление белков вызыва¬ет положительный азотистый баланс. Часть принятого избыточного белка расходуется в реакциях глюконеогенеза, увеличивая тепло¬продукцию, часть задерживается в виде цир¬кулирующих аминокислот. Перекорм белка¬ми не ведёт к развитию ожирения. Белково-калорическая недостаточность, как форма частичного голодания, известна в двух крайних видах, между которыми суще¬ствует значительное количество промежу¬точных смешанных случаев.Эти два вида — квашиоркор и алиментар¬ный маразм. Первый еще именуют несбалан¬сированной, а второй — сбалансированной формой белково-энергетического дефицита. Квашиоркор протекает острее, алиментар¬ный маразм имеет тенденцию к более дли¬тельному течению. НАРУШЕНИЯ КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА БЕЛКОВ:Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 (заменимые) — могут синтезировать¬ся в организме в достаточном количестве, как у взрослых, так и у детей. Однако, при их не¬хватке повышается энергетическая сто¬имость белкового синтеза и снижается эф¬фективность метаболизма, а также растет расход незаменимых компонентов белка.8 аминокислот у человека: метионин, ли¬зин, триптофан, феншшланин, лейцин, изолей-цин, треонин, валин — безусловно, не могут быть синтезированы в достаточном количе¬стве и являются незаменимыми. В сущности, для получения любой из них, кроме лизина и треонина,необходимо поступление соответствующего кетоскелета. Поэтому кетоаналоги, при на¬личии достаточного количества азота и нор¬мального переаминирования, могут превра¬щаться в эти аминокислоты. У грудного ребенка не синтезируется в достаточном количестве ещё и гистидин, а у многих живот¬ных, например, крыс и кур — кроме гистидина также и аргинин. Есть сведения о недоста¬точности собственного синтеза аргинина и у новорожденных детей.Таким образом, в педиатрии выделяют 10 эссенциальных аминокислот. При парентераль¬ном питании принято нормировать еще и «полузаменимые» аланин и пролин. В куль¬турах in vitro человеческие клетки нуждают¬ся в 12 аминокислотах (10 «педиатрических» плюс цистин и тирозин).Избыток той или иной аминокислоты также патогенен. Накопление аминокислот, не используемых для синтеза белка, подавляет аппетит. Повышение концентрации одной аминокислоты может повысить потребность в других.Возможны прямые токсические эффекты избытка аминокислот.
Потребность в отдельных аминокислотах меняется при различных болезнях. Так, при карциноиде резко повышено потребление триптофана, преврашвемого опухолью в серотонин; при меланоме имеется усилен¬ное превращение тирозина в меланин и т.д.НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ БЕЛКОВ. КИШЕЧНАЯ АУТОИНТОКСИКАЦИЯ:
Начальные этапы переваривания белков пептид-гидролазами происходят в рамках полостного пищеварения и включают гидро¬лиз пептидных связей между ароматически¬ми и дикарбоновыми аминокислотами (при участии пепсина и гастриксина желудочного сока). В створаживании молока у маленьких детей принимает участие ещё одна желудоч¬ная протеаза - химозин (он же реннин).При гипоацидных состояниях, если рН желудочного содержимого не достигает хотя бы 5, а лучше — 3 (и тем более - при полной ахилии или тотальной резекции желудка, когда отсутствуют и соляная кислота, и пепсин)- желудочный этап переваривания белка сильно замедляется. Без кислоты нару¬шается набухание белков, активация пепсиногена и снижается ферментативная актив¬ность пепсина. Из-за множественности протеолитических ферментов, даже при полном отсутствии желудочного пищеварения, не отмечается прекращения переваривания бел¬ка, если нет сопутствующей панкреатичес¬кой недостаточности. При выраженной недостаточности желу¬дочного пищеварения понижается скорость освобождения и всасывания такой незаме¬нимой аминокислоты, как триптофан, а так¬же метаболически близкого к нему тирозина, в норме освобождаемых, в основном, уже в желудке. Аминокислотная смесь в начальныхотделах тонкого кишечника обедняется триптофаном и тирозином. При этом ухуд¬шаются условия усвоения аминокислот пече¬нью, так как замедление поступления трип¬тофана лимитирует скорость синтеза белка в гепатоцитах. Доказано, что после резекции желудка замедляется печёночное поглощение аминокислот и повы¬шается их концентрация в крови (амшюацидемия). Более того, отмечается даже увеличенная потеря аминокислот с мочой (аминоацидурия).Пепсин желудочного сока — наиболее сильная коллагеназа системы пищеварения. Если его действие наруше¬но, может происходить недопереваривание коллагеновых составляющих мяса и мясо¬продуктов, соединительнотканные прослой¬ки экранируют мышечные волокна мяса, ко¬торые также недостаточно перевариваются, что проявляется изменениями стула, описан¬ными ниже.В тонком кишечнике действует панкреа¬тический сок, содержащий проферменты: трипсиноген, химотрипсиногены, прокар-боксипептидазы А и В, проэластазу. Они каскадно активируются, начиная с действия ки¬шечной энтерокиназы на трипсиноген, причём получаемый трипсин активирует остальные проэнзимы. Значительное торможение полостного ки¬шечного этапа переваривания белка не ком¬пенсируется и даёт симптомы креатореи. В норме в фекалиях имеются лишь перева¬ренные остатки мышечных волокон, имею¬щие вид единичных желтоватых глыбок. При креаторее в кале присутствуют непереварен¬ные (цилиндрические, с прямыми углами) или полупереваренные (цилиндрические, с закругленными углами) мышечные волокна. В большей или меньшей степени, они сохра¬няют поперечную исчерченность. причины выраженной креатореи — первичная или вторичная панкреатическая недостаточность (при панкреатитах, муко-висцидозе и т.д.), закупорка вирсунгова про¬тока при холелитиазе, а также инактивация кишечного содержимого (из-за быстрой эвакуации гиперацидного желудочного секрета). Более экзоти¬ческой причиной нарушения гидролиза белка в кишечнике служат ингибиторы пептид-гидролаз. Соя и другие бобовые содержат их в большом количестве и могут тормозить перева¬ривание белка. При очень выраженной недо¬статочности желудочного и панкреатического пищеварений креаторея сменяется лиентореей- когда в фекалиях имеются крупные комки непереваренной пищи.Пристеночный этап переваривания бел¬ков нарушается при дипептидазной недоста¬точности. При этом затрагивается не только мембранное пищеварение, но и всасывание аминокислот.Характерное нарушение переваривания и всасывания определённых пептидов свой¬ственно целиакии (глютеновой энтеропатии). В основе болезни лежит иммунопатоло¬гический энтерит, обусловливающий лимфоидную инфильтрацию слизистой тонкого кишечника, атрофию его ворсин и снижение поверхности мембранного пищеварения и всасывания. Этиологический агент болез¬ни — глиадин, нерастворимый в воде компо¬нент глютена и авенина, белков пшеницы и других злаков (овёс, рожь, ячмень). При наследственном дефекте энтерокиназы каскадная активация трипсина и других пептид-гидролаз полостного пищеварения в тонком кишечнике нарушается. Протеолитическая активность кишечного содержимо¬го резко падает. В результате развивается эн¬догенное патологическое белковое голода¬ние организма, гипостатура, гипотрофия, гипопротеинемия и безбелковые отёки. При¬сутствуют анемия и вторичный иммуноде¬фицит, такой распространенный процесс, как стресс — сопровождается выраженным угне¬тением терминального, пристеночного этапа переваривания дипептидов и всасывания аминокислот. Угнетение мембранного пище¬варения, втом числе, в отношении пептидов отмечено и при лихорадке. Цитокины, игра¬ющие роль эндогенных пирогенов, способны нарушать конечные этапы переваривания и всасывания белков и других нутриентов при иммунном ответе на антигены и суперанти¬гены, попадающие в кишечник.Как и иные формы мальабсорбции, нару¬шение переваривания и всасывания белков осложняется осмотической диареей, дисбак-териозом (по типу гнилостной диспепсии) и аутоинтоксикацией продуктами бактериаль¬ного разрушения аминокислот. Это, прежде всего, различные токсичные амины.Понятие «каловая аутоинтоксикация» су¬ществует в клинической медицине давно и применяется для обозначения нарушений самочувствия и функций внутренних орга¬нов у пациентов с запорами и гнилостной диспепсией.
№ 31
1.Мутации
Причинами наследственных бо¬лезней являются мутации.
МУТАЦИЯ - Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического ма¬териала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изме¬нением химического строения гена, а именно специфической последова¬тельности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Струк¬турные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких це¬пей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных
генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправиль¬ном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокаци¬ей, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя под¬верглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминант¬ный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — толь¬ко в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтан¬ных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи¬ческие, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо¬собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или луче¬вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формаль¬дегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые анти¬биотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клет¬ки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепа¬тит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются много¬численные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни. Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в мо¬лекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уров¬не клетки существует особая ферментативная система репарации поврежден¬ной ДНК . Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5% всех генов функционирует, остальные же находятся в р