Билет №45
1. - Этапы развития опухоли - В патогенезе опухолевого роста различают три этапа: трансфор¬мацию здоровой клетки в опухолевую (инициация), промоцию («подстрекательство») и прогрессию опухоли.
Трансформация заключается в приобретении исходной здоровой клеткой способности беспредельно размножаться и передаче ее до¬черним клеткам по наследству. Трансформация может происходить, по-видимому, двумя путями — мутационным и эпигеномным. Оба пути представляют механизм нарушения регуляции клеточного де¬ления. Поэтому понимание механизмов канцерогенеза прямо связа¬но с центральной проблемой современной биологии клетки - сущ¬ностью клеточного деления и регуляции этого процесса.
Ведущим биохимическим процессом, обеспечивающим клеточ¬ное деление, является репликация ДНК всего генома клетки в фазе s митотического цикла. Этот процесс осуществляется мультиферментным комплексом и начинается с появлением в клетке в фазе G1 специального инициатора клеточного деления. Инициация клеточного деления и начало редупликации ДНК зависят от синтеза белка в фазе G1. Введенный в этот период ингибитор синтеза белка циклогексимид блокирует начало синтеза ДНК, а введенный позжe влияет на начавшуюся редупликацию.
Появление в клетке инициатора и начало клеточного деления является результатом дерепрессии гена, кодирующего этот инициатор. Следовательно, обеспечение регуляции функции гена-инициатора клеточного деления дает возможность регулировать включение и выключение размножения данной клетки. Ограничение нормальной клетки в числе и скорости делений объясняется тем, что в каждой клетке существует своя собственная система регуляции деления, состоящая из специальных регуляторных генов. Выше был описан механизм промоции, заключающийся в прямом встраивании промоторного гена в геном клетки, например, онкоге¬на туе.
Прогрессия — третий этап механизма канцерогенеза. Под про¬грессией понимают стойкие качественные изменения свойств опу¬холи, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие под действием нескольких факторов:
1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развиваю¬щейся опухоли нескольких сублиний клеток. В растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабже¬ние, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преиму¬щество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормо¬нальная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухо¬левых клеток, которая вначале составляла меньшинство.
2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действия на ге¬ном опухолевых клеток канцерогенного фактора.
3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.
4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связан¬ных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной в опухолевых клетках.
С практической точки зрения важно, что прогрессия в большин¬стве случаев приводит к увеличению скорости роста опухоли. Вслед¬ствие гетерогенности опухолевых клеток при химиотерапии опухо¬лей наблюдается отбор клеток, устойчивых к действию лекарствен¬ных средств.
2. - Гемолитические анемии: общая характеристика - Термин «гемолитическая анемия» (ГА) определяет такие состояния, когда имеет место стойкое (хроническая ГА) или массированное (острая ГА) преоб¬ладание разрушения эритроцитов над их формированием.
ГА бывают первичными в частности — наследственными заболевания¬ми (например, серпрвиддрклеточнад ГА). Но, нередко усиленный гемолиз и ГА — вторичные проявлениями основ¬ного заболевания: при лимфоме, лей¬козах, инфарктах, аутоиммунных бо¬лезнях.
При гемолитических анемиях отме¬чается преждевременное разрушение эритроцитов, накопление продуктов метаболизма НЬ, заметное возрастание эритропоэза в костном мозге. Синдром усиленного гемолиза и синдром щиления эритропоэза очень важны для распозна¬вания ГА.
Преждевременное разрушение эрит-роцитов осуществляйся, преимуществен-но,1^слетки системы мононуклеарных фагоцитов (экстраваскулярный, внесо-судистый гемолиз). В некоторых случа¬ях лизис эритроцитов происходит в со¬судистом компартменте (эндоваскулярныйу внутрисосудистый гемолиз).
Усиленный гемолиз имеет место при большинстве приобретенных гемолитических ане¬мий, тогда как наследственные формы имеют, чаще
всего, усиленный внесосу-дистый гемолиз.
Иногда говорят, что к усилению внесосудистого гемолиза ведут эндоэритроцитарные причины (различные внут¬ренние для красной клетки аномалии, способствующие ее раннему аутофаго-цитозу). К усилению внутрисосудисто-го гемолиза ведут факторы экзоэритро-цитарного характера, способные разру¬шить красную клетку непосредственно в кровотоке.
Син¬тетическую классификацию анемий данного вида по Кришна Дасу (1987) и Котрану и соавт. (1995):
I. Эндоэритроцитарные (с внутренними аномалиями эритроцитов): Наследственные
1. Дефекты мембраны эритроцита (эритроцитопатии или мембрано-патии)
а. Нарушение цитоскелета мемб¬раны: сфероцитоз, эллиптоци-тоз
2. Ферментопатии (энзимопатии)
a. Дефицит ферментов пентозного цикла: глюкозо-6-фосфат дегид-рогеназа, глутатионсинтетаза
b. Дефицит ферментов гликолиза: пируваткиназа, гексокиназа
3. Гемоглобинопатии:
a. Дефицит синтеза глобина: талас-семии
b. Структурные анормальности син¬теза глобина: серповидноклеточ-ная анемия, нестабильные гемог-лобины
4. Вследствие соматической клональ-ной мутации: Пароксизмальная ноч¬ная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафава-Микели3)
II. Экзоэритроцитарные (от действия факторов, лежащих вне самого эритро¬цита):
Приобретенные
1. Иммунные (антитело-опосредован¬ные):
a. изоиммунные: переливания не¬совместимой крови, erythroblas-tosis fetalis
b. аутоиммунные гемолитические анемии (с тепловыми и холодо-выми антителами)
2. Механическое повреждение эритро¬цитов
a. Микроангиопатическая гемоли¬тическая анемия: тромботичес-кая тромбоцитопеническая пур¬пура, тромбо-геморрагический синдром, гемолитический уре¬мический синдром
b. При протезировании сосудов и клапанов сердца
c. «Маршевая» ГА
3. Токсические:
a. Инфекционные: малярия, Clost-ridium Welchi, бартонеллез, бабе-зиоз
b. Лекарственные и другие хими¬ческие (нитрофураны, фенито-ин, сульфаниламиды, муравьи¬ная кислота).
Эритропатии. Сфероцитоз - наследственные гемолитические ане¬мии, при которых обнаруживаются де¬фекты плазматической мембраны крас¬ных клеток именуются эритропатиями (эритроцитопатиями).
Анемии данной группы могут быть обусловлены гене_тиче£кидетермини-рованным дефектом белковой или липидной компоненты плазматической мембраны эритроцита. Имеются и при¬обретенные дефекты эритроцитарной мембраны, приводящие к ГА (при ави¬таминозе Е — ее липидной части, при болезни Маркиафава-Микели — ее гли-кан-инозитолфосфатидов). В данной группе наиболее клиничес¬ки значимой является вторая по распро¬страненности среди всех наследствен¬ных ГА — наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара).
Чаще всего снижено содержание белка спектрина. В норме он образует сеть филаментов на внутренней поверхнос¬ти, ПМ и, как бы, обеспечивает «каркас» двояковогнутой плазматической мембраны Эр. Дефект нарушает при¬крепление к спектрину другого белка — анкирина. Бывают и случаи, связанные с дефектом самого анкирина. Реже бо¬лезнь вызвана дефектами других под-мембранных белков цитоскелета — про¬теина 4.2 и даже белка третьей полосы.
Цитоскелетный дефект вызывает сни¬жение способности спектрина — полиме-ризоваться, а эритроцитов — удерживать двояковогнутую форму, увеличивает свя¬зывание кальция цитоскелетными белка¬ми; происходит патогномоничное для болезни значительное уменьшение ос¬мотической стойкости эритроцита.
Усиленное проникновение катионов натрия и кальция внутрь Эр перегружает калий-натриевый насос и кальциевые градиентсоздающие системы, это увели¬чивает затраты АТФ, делает энергетичес¬кий метаболизм красной клетки менее эффективным. Гликолиз усиливается.
Гемоглобинопатии (гемоглобинозы)
Наследственные аномалии, связан¬ные с нарушениями структуры глобина называют гемоглобинозами. Те из них, которые сопровождаются выраженны¬ми ГА и иными клиническими синдро¬мами принято именовать гемоглобино-патиями.
Хронические ГА, вызванные укорочением сроков жизни эритроцитов из-за наличия в последних мутантного ге¬моглобина
Нормальный гемоглобин взрослого представлен тремя фракциями:
• НЬА-на97%;
• НЬ А2 - около 2%;
• НЬ F-около 1%.
В ходе онтогенеза, гены этих комп¬лексов последовательно активируются и выключаются, обусловливая выработку эмбриональных, фетальных и взрослых гемоглобинов.
Выделяют двемэсновные группы на¬следственных нарушений выработки гемоглобина: одиночные аминокислот¬ные замены в структуре глобина (1) и уменьшение выработки глобиновых це¬пей одного или более типов (2). Первое нарушение наиболее ярко проявляется при СКА (серповидно-клеточной ане¬мии), второе представлено гетерогенной группой состояний под общим терми¬ном «талассемия». Во многих группах населения встречаются оба типа на¬следственных нарушений гемоглобина, поэтому часто один и тот же больной наследует как структурные варианты гемоглобина, так и какую-либо форму талассемии.
Серповидноклеточная анемия – Sобразные эритроциты.
Талассемии — это группа гемоглобинопатии в основе которых лежит нару¬шение гетеерополимеризации цепей гемоглобина, приводящих к дефециту НбА. Эритроидные клетки больных образуют гемоглобины, полностью или частично лишенные а-цепей, либо в-цепей, Соответственно, различают а-тпалассемии и в-талассемии.
При талассемиях мутации распола¬гаются не в экзонах (то есть структур¬ных генах цепей глобина), а в интронах, то есть генах-регуляторах, управляю¬щих онтогенетическим переключением синтеза с гена одной из цепей, на ген другой (см. выше). Поэтому цепи гло¬бина при талассемиях не имеют амино¬кислотных замен. Нарушено их «спари¬вание» друг с другом.
Эритроцитарные энзимопатии - гемолитичес¬кие анемии, вызванные ферментатив¬ными дефектами эритроцитов называ¬ются ферментопатямии (энзимопати-ями).
Несмотря на особенности своей мор¬фологии (отсутствие ядра, митохонд¬рий, рибосом...), эритроцит представля¬ет собой метаболически активную жи¬вую постклеточную структуру.
Большая часть глюкозы эритроцита метаболизирует в ходе гликолиза (89-97 процентов), покрывая потребности клет¬ки в АТФ, остальная глюкоза расщепля¬ется в реакциях пентозного цикла (3-11 %), обеспечивающего образование необ¬ходимого количества НАДФН.
Водород Н ДФН обеспечивает, прежде всего, >е^дествование восстановленной формы глютатиона, а также сохранение активности каталазы. Вос¬становленный глютатион (GSH), тио-ловые группы которого составляют 96% общего количества SH-групп эритроци¬та, необходим для предохранения ряда ферментов от инактивирования и для ограждения ПМ эритроцита от дей¬ствия липоперекисей, а также для пре¬дотвращения окислительной денатура¬ции Нв. В тесной связи с данными вос¬становительными эквивалентами Эр использует витамины С и Е. Обычно эритроцит имеет невысокое содержа¬ние активных кислородных радикалов. Эти соединения:
• супероксидный радикал, О2;
• перекись водорода, Н2 О2;
• гидроксил-анион, ОН . Наиболее доступными для окисле¬ния структурами в эритроцитах являют¬ся ненасыщенные жирные кислоты фос-фолипидов ПМ, именно с ними могут реагировать супероксид и гидроксиль-ный радикал, с последующим образова¬нием радикалов жирных кислот. В ре¬зультате такого взаимодействия иници¬ируется свободнорадикальный процесс, который способен привести к поврежде¬нию целостности ПМ эритроцита и к ге¬молизу (см. также т. 1,с. 185-192).
При ряде воздействий редокс-состо-яние Эр резко изменяется, окислитель¬ные процессы могут существенно акти¬вироваться, и требования к антиокси-дантным ресурсам повышаются. Это может иметь место при:
• употреблении различных лекарств-окислителей (сульфаниламиды, ле-вомицетин, примахин, нафтохино-ны, нестероидные анальгетики, про¬изводные азота);
• использовании некоторых пищевых продуктов (окисленные жиры, кон¬ские бобы);
3. – ПАНКРЕАТИТ - Воспаление поджелудочной железы нередко протекает остро и может сопровождаться развитием панкреатического шока, опас¬ного для жизни.
В этиологии панкреатита существенное значение придают зло¬употреблению алкоголем и сопровождающему его перееданию,
обильному приему жирной пищи, желчным камням и полипам протока поджелудочной железы, механическому повреждению под¬желудочной железы и сфинктера печеночно-поджелудочнои ампулы при травмах и хирургических вмешательствах, инфекционному фак¬тору (вирусный паротит и гепатит, Коксаки-вирусная и бактериаль¬ная инфекция), интоксикация, включая действие некоторых ле¬карственных средств (иммунодепрессанты, тиазиды, кортикос-тероиды и др.).
В патогенезе панкреатита важную роль играют повышение секреции панкреатического сока, нарушение оттока секрета, повы¬шение давления в протоке поджелудочной железы, попадание в проток желчи и дуоденального химуса (содержащего энтерокина-зу), нарушение микроциркуляции, трофики и барьерных свойств эк¬зогенных панкреоцитов. Основным звеном патогенеза панкреатита является преждевременная активация ферментов (трипсина, кал-ликреина, эластазы, фосфолипазы А) непосредственно в протоках и клетках железы, которая происходит под действием энтерокиназы, желчи или аутокаталитически, при повреждении панкреацитов (рис. 21.3). Следствием этого являются аутолиз ткани железы, некроз отдельных ее участков и образование
токсических (лизолеци-тин) и биологически активных веществ, в числе которых находятся кинины, обладающие мощным сосудистым и гипотензивным дей¬ствием. Выход пептидаз и других панкреатических ферментов риводит к тяжелым расстройствам гемодинамики, дыхания и других жизненно важных функций {панкреатический шок). Важ¬ную роль в патогенезе указанных нарушений играет изменение рав¬новесия между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. Последние вырабатываются самой поджелудочной железой и други¬ми органами (слюнные железы, легкие) и с успехом применяются для лечения панкреатита.
Определенное значение в патогенезе панкреатита, особенно хронического, принадлежит нарушениям кровообращения в подже¬лудочной железе (при атеросклерозе, гипертонической болезни), а также иммунологическому (аутоаллергическому) фактору, о чем свидетельствует обнаружение противопанкреатических антител в крови у некоторых лиц, больных холецистопанкреатитом.
4. - Цинга и действие мегадоз витамина С - Цинга (скорбут, детская форма фигурирует также под эпонимом болезнь Мёллера-Бар-лоу) — это один из самых старых и массовых авитаминозов, известных человечеству.
Витамин С - Витаминное средство, оказывает метаболическое действие, не образуется в организме человека, а поступает только с пищей. Участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B1, B2, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте.
Участвует в метаболизме фенилаланина, тирозина, фолиевой кислоты, норэпинефрина, гистамина, железа, усвоении углеводов, синтезе липидов, белков, карнитина, иммунных реакциях, гидроксилировании серотонина, усиливает абсорбцию негемового железа.
Обладает антиагрегантными и выраженными антиоксидантными свойствами.
Регулирует транспорт H+ во многих биохимических реакциях, улучшает использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты и регенерации тканей, синтезе стероидных гормонов, коллагена, проколлагена. Поддерживает коллоидное состояние межклеточного вещества и нормальную проницаемость капилляров (угнетает гиалуронидазу). Активирует протеолитические ферменты, участвует в обмене ароматических аминокислот, пигментов и холестерина, способствует накоплению в печени гликогена. За счёт активации дыхательных ферментов в печени усиливает её дезинтоксикационную и белковообразовательную функции, повышает синтез протромбина.
Улучшает желчеотделение, восстанавливает внешнесекреторную функцию поджелудочной железы и инкреторную — щитовидной.
Регулирует иммунологические реакции (активирует синтез антител, С3-компонента комплемента, интерферона), способствует фагоцитозу, повышает сопротивляемость организма инфекциям.
Тормозит высвобождение и ускоряет деградацию гистамина, угнетает образование Pg и других медиаторов воспаления и аллергических реакций.
В низких дозах (150—250 мг/сут внутрь) улучшает комплексообразующую функцию дефероксамина при хронической интоксикации препаратами Fe, что ведёт к усилению экскреции последнего.
Фармакокинетика - Абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тонкой кишке). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70 %); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50—20 %). Связь с белками плазмы — 25 %. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, запоры или диарея, глистная инвазия, лямблиоз), употребление свежих фруктовых и овощных соков, щелочного питья уменьшают всасывание аскорбата в кишечнике.
Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10—20 мкг/мл, запасы в организме — около 1,5 г при приёме ежедневных рекомендуемых доз и 2,5 г при приёме 200 мг/сут. TCmax после приема внутрь — 4 ч.
Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем — во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; депонируется в задней доле гипофиза, коре надпочечников, глазном эпителии, межуточных клетках семенных желёз, яичниках, печени, селезёнке, поджелудочной железе, лёгких, почках, стенке кишечника, сердце, мышцах, щитовидной железе; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме.
Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную и дикетогулоновую кислоты.
Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в виде неизменённого аскорбата и метаболитов. При назначении высоких доз скорость выведения резко усиливается. Курение и употребление этанола ускоряют разрушение аскорбиновой кислоты (превращение в неактивные метаболиты), резко снижая запасы в организме.
Витамин Е - жирорастворимый витамин, являющийся важным антиоксидантом. В природе существует в восьми различных формах (изомерах), отличающихся биологической активностью и исполняемыми в теле функциями. Как антиоксидант, защищает организм от вредоносного влияния токсинов, молочной кислоты[источник не указан 30 дней]. Его нехватка может служить одной из причин вялости и малокровия. Содержится в растительном и сливочном маслах, зелени, молоке, яйцах, печени, мясе, а также зародышах злаковых. В качестве пищевой добавки обозначается как E307 (α-токоферол), E308 (γ-токоферол) и E309 (δ-токоферол). Витамин Е - жирорастворимый витамин, т.е. он растворяется и остается в жировых тканях тела, тем самым уменьшая потребность в потреблении больших количеств витамина. Признаки дефицита жирорастворимых витаминов проявляются не сразу, поэтому его трудно диагностировать. Жирорастворимыми витаминами не следует увлекаться, поскольку токсичные реакции могут вызвать меньшие дозы RDA (рекомендованных норма витаминов) жирорастворимых, чем водорастворимых витаминов.
Витамин Е присутствует во многих продуктах, особенно им богаты некоторые жиры и масла. Витамин Е предотвращает образование кровяных сгустков и способствует их рассасыванию. Он также улучшает фертильность, уменьшает и предотвращает приливы в климактерический период. Витамин Е также используется в косметологии для сохранения молодости кожи, он способствует заживлению кожи и уменьшает риск образования рубцовой ткани. Кроме того, токоферол помогает при лечении экземы, язв кожи, герпеса и лишая. Витамин Е очень важен для красных кровяных телец, он улучшает дыхание клеток и укрепляет выносливость.
Токоферол - главный питательный антиоксидант. Кроме витамина Е, из антиоксидантов наиболее известны витамин С и бета-каротин. Антиоксидант помогает организму справиться с нестабильными химикатами, которые называются «свободными радикалами». Свободные радикалы - побочный продукт процесса преобразования пищи в энергию, которые со временем накапливаются в организме. Они увеличивают уязвимость клеток (т.н. окислительный стресс) вследствие процесса старения и общего упадка центральной нервной системы и иммунной системы. Кроме того, свободные радикалы способствуют развитию разных патологических состояний, например, рака, сердечных заболеваний, артрита и т.п. Более, антиоксиданты помогают предотвратить превращение нитратов, содержащихся в табачном дыме, беконе и некоторых овощах, в канцерогенные вещества.
Недостаточность липоевой кислоты
Липоевая или тиоктовая кислота (рациональ¬ное название — 6,8-дитиооктоновая кисло¬та — см. рис. 80) известна, как водораствори¬мый витамин, в двух формах — ос-липоевой кислоты и ос-липоамида. В организме биоло¬гически активной жирорастворимой формой витамина служит его дигидролипоил-лизил.
Данный витамин является коферментом энзима дигидролипоил-трансацетилазы при окислительном декарбоксилировании пиру-вата и других ос-кетокислот, входит в состав коэнзима А. Этот витамин, легко проникаю¬щий через гематоэнцефалический барьер, считается также тиоловым антиоксидантом, сберегающим токоферолы и аскорбиновую кислоту. Липоат необратимо связывает тяже¬лые металлы в водорастворимые комплексы, выводимые почками. Он обладает липотроп-ными средствами. Активизация использова¬ния глюкозы и липидов в реакциях окисле¬ния, наступающая при действии липоевой кислоты, приводит к восстановлению запа¬сов гликогена в печени, понижению уровня глюкозы и липопротеидов в крови. Потреб¬ность в липоевой кислоте точно не определе¬на, лечебные дозы приняты на уровне 4— 25 мг/сутки. Витамин содержат и животные, и растительные продукты (в мкг/кг — печень, сердце и почки — более 1000; говядина -— 725; молоко — около 900; рис — 220; капуста -115). Весьма богаты тиоктовой кислотой тем¬но-зеленые листья овощей, особенно, шпи¬ната и брокколи.
Дефицит липоевой кислоты ведет к так называемому «пирувизму». Это проявляется повышением содержания пирувата и других кетокислот в крови, метаболическим ацидо¬зом, полиневритом, мышечными спазмами. Наблюдается миокардиодистрофия. Мо¬жет развиваться ожирение печени. Показа¬на протективная роль липоевой кислоты в отношении диабетических полинейропати
1. - Этапы развития опухоли - В патогенезе опухолевого роста различают три этапа: трансфор¬мацию здоровой клетки в опухолевую (инициация), промоцию («подстрекательство») и прогрессию опухоли.
Трансформация заключается в приобретении исходной здоровой клеткой способности беспредельно размножаться и передаче ее до¬черним клеткам по наследству. Трансформация может происходить, по-видимому, двумя путями — мутационным и эпигеномным. Оба пути представляют механизм нарушения регуляции клеточного де¬ления. Поэтому понимание механизмов канцерогенеза прямо связа¬но с центральной проблемой современной биологии клетки - сущ¬ностью клеточного деления и регуляции этого процесса.
Ведущим биохимическим процессом, обеспечивающим клеточ¬ное деление, является репликация ДНК всего генома клетки в фазе s митотического цикла. Этот процесс осуществляется мультиферментным комплексом и начинается с появлением в клетке в фазе G1 специального инициатора клеточного деления. Инициация клеточного деления и начало редупликации ДНК зависят от синтеза белка в фазе G1. Введенный в этот период ингибитор синтеза белка циклогексимид блокирует начало синтеза ДНК, а введенный позжe влияет на начавшуюся редупликацию.
Появление в клетке инициатора и начало клеточного деления является результатом дерепрессии гена, кодирующего этот инициатор. Следовательно, обеспечение регуляции функции гена-инициатора клеточного деления дает возможность регулировать включение и выключение размножения данной клетки. Ограничение нормальной клетки в числе и скорости делений объясняется тем, что в каждой клетке существует своя собственная система регуляции деления, состоящая из специальных регуляторных генов. Выше был описан механизм промоции, заключающийся в прямом встраивании промоторного гена в геном клетки, например, онкоге¬на туе.
Прогрессия — третий этап механизма канцерогенеза. Под про¬грессией понимают стойкие качественные изменения свойств опу¬холи, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие под действием нескольких факторов:
1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развиваю¬щейся опухоли нескольких сублиний клеток. В растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабже¬ние, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преиму¬щество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормо¬нальная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухо¬левых клеток, которая вначале составляла меньшинство.
2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действия на ге¬ном опухолевых клеток канцерогенного фактора.
3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.
4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связан¬ных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной в опухолевых клетках.
С практической точки зрения важно, что прогрессия в большин¬стве случаев приводит к увеличению скорости роста опухоли. Вслед¬ствие гетерогенности опухолевых клеток при химиотерапии опухо¬лей наблюдается отбор клеток, устойчивых к действию лекарствен¬ных средств.
2. - Гемолитические анемии: общая характеристика - Термин «гемолитическая анемия» (ГА) определяет такие состояния, когда имеет место стойкое (хроническая ГА) или массированное (острая ГА) преоб¬ладание разрушения эритроцитов над их формированием.
ГА бывают первичными в частности — наследственными заболевания¬ми (например, серпрвиддрклеточнад ГА). Но, нередко усиленный гемолиз и ГА — вторичные проявлениями основ¬ного заболевания: при лимфоме, лей¬козах, инфарктах, аутоиммунных бо¬лезнях.
При гемолитических анемиях отме¬чается преждевременное разрушение эритроцитов, накопление продуктов метаболизма НЬ, заметное возрастание эритропоэза в костном мозге. Синдром усиленного гемолиза и синдром щиления эритропоэза очень важны для распозна¬вания ГА.
Преждевременное разрушение эрит-роцитов осуществляйся, преимуществен-но,1^слетки системы мононуклеарных фагоцитов (экстраваскулярный, внесо-судистый гемолиз). В некоторых случа¬ях лизис эритроцитов происходит в со¬судистом компартменте (эндоваскулярныйу внутрисосудистый гемолиз).
Усиленный гемолиз имеет место при большинстве приобретенных гемолитических ане¬мий, тогда как наследственные формы имеют, чаще
всего, усиленный внесосу-дистый гемолиз.
Иногда говорят, что к усилению внесосудистого гемолиза ведут эндоэритроцитарные причины (различные внут¬ренние для красной клетки аномалии, способствующие ее раннему аутофаго-цитозу). К усилению внутрисосудисто-го гемолиза ведут факторы экзоэритро-цитарного характера, способные разру¬шить красную клетку непосредственно в кровотоке.
Син¬тетическую классификацию анемий данного вида по Кришна Дасу (1987) и Котрану и соавт. (1995):
I. Эндоэритроцитарные (с внутренними аномалиями эритроцитов): Наследственные
1. Дефекты мембраны эритроцита (эритроцитопатии или мембрано-патии)
а. Нарушение цитоскелета мемб¬раны: сфероцитоз, эллиптоци-тоз
2. Ферментопатии (энзимопатии)
a. Дефицит ферментов пентозного цикла: глюкозо-6-фосфат дегид-рогеназа, глутатионсинтетаза
b. Дефицит ферментов гликолиза: пируваткиназа, гексокиназа
3. Гемоглобинопатии:
a. Дефицит синтеза глобина: талас-семии
b. Структурные анормальности син¬теза глобина: серповидноклеточ-ная анемия, нестабильные гемог-лобины
4. Вследствие соматической клональ-ной мутации: Пароксизмальная ноч¬ная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафава-Микели3)
II. Экзоэритроцитарные (от действия факторов, лежащих вне самого эритро¬цита):
Приобретенные
1. Иммунные (антитело-опосредован¬ные):
a. изоиммунные: переливания не¬совместимой крови, erythroblas-tosis fetalis
b. аутоиммунные гемолитические анемии (с тепловыми и холодо-выми антителами)
2. Механическое повреждение эритро¬цитов
a. Микроангиопатическая гемоли¬тическая анемия: тромботичес-кая тромбоцитопеническая пур¬пура, тромбо-геморрагический синдром, гемолитический уре¬мический синдром
b. При протезировании сосудов и клапанов сердца
c. «Маршевая» ГА
3. Токсические:
a. Инфекционные: малярия, Clost-ridium Welchi, бартонеллез, бабе-зиоз
b. Лекарственные и другие хими¬ческие (нитрофураны, фенито-ин, сульфаниламиды, муравьи¬ная кислота).
Эритропатии. Сфероцитоз - наследственные гемолитические ане¬мии, при которых обнаруживаются де¬фекты плазматической мембраны крас¬ных клеток именуются эритропатиями (эритроцитопатиями).
Анемии данной группы могут быть обусловлены гене_тиче£кидетермини-рованным дефектом белковой или липидной компоненты плазматической мембраны эритроцита. Имеются и при¬обретенные дефекты эритроцитарной мембраны, приводящие к ГА (при ави¬таминозе Е — ее липидной части, при болезни Маркиафава-Микели — ее гли-кан-инозитолфосфатидов). В данной группе наиболее клиничес¬ки значимой является вторая по распро¬страненности среди всех наследствен¬ных ГА — наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара).
Чаще всего снижено содержание белка спектрина. В норме он образует сеть филаментов на внутренней поверхнос¬ти, ПМ и, как бы, обеспечивает «каркас» двояковогнутой плазматической мембраны Эр. Дефект нарушает при¬крепление к спектрину другого белка — анкирина. Бывают и случаи, связанные с дефектом самого анкирина. Реже бо¬лезнь вызвана дефектами других под-мембранных белков цитоскелета — про¬теина 4.2 и даже белка третьей полосы.
Цитоскелетный дефект вызывает сни¬жение способности спектрина — полиме-ризоваться, а эритроцитов — удерживать двояковогнутую форму, увеличивает свя¬зывание кальция цитоскелетными белка¬ми; происходит патогномоничное для болезни значительное уменьшение ос¬мотической стойкости эритроцита.
Усиленное проникновение катионов натрия и кальция внутрь Эр перегружает калий-натриевый насос и кальциевые градиентсоздающие системы, это увели¬чивает затраты АТФ, делает энергетичес¬кий метаболизм красной клетки менее эффективным. Гликолиз усиливается.
Гемоглобинопатии (гемоглобинозы)
Наследственные аномалии, связан¬ные с нарушениями структуры глобина называют гемоглобинозами. Те из них, которые сопровождаются выраженны¬ми ГА и иными клиническими синдро¬мами принято именовать гемоглобино-патиями.
Хронические ГА, вызванные укорочением сроков жизни эритроцитов из-за наличия в последних мутантного ге¬моглобина
Нормальный гемоглобин взрослого представлен тремя фракциями:
• НЬА-на97%;
• НЬ А2 - около 2%;
• НЬ F-около 1%.
В ходе онтогенеза, гены этих комп¬лексов последовательно активируются и выключаются, обусловливая выработку эмбриональных, фетальных и взрослых гемоглобинов.
Выделяют двемэсновные группы на¬следственных нарушений выработки гемоглобина: одиночные аминокислот¬ные замены в структуре глобина (1) и уменьшение выработки глобиновых це¬пей одного или более типов (2). Первое нарушение наиболее ярко проявляется при СКА (серповидно-клеточной ане¬мии), второе представлено гетерогенной группой состояний под общим терми¬ном «талассемия». Во многих группах населения встречаются оба типа на¬следственных нарушений гемоглобина, поэтому часто один и тот же больной наследует как структурные варианты гемоглобина, так и какую-либо форму талассемии.
Серповидноклеточная анемия – Sобразные эритроциты.
Талассемии — это группа гемоглобинопатии в основе которых лежит нару¬шение гетеерополимеризации цепей гемоглобина, приводящих к дефециту НбА. Эритроидные клетки больных образуют гемоглобины, полностью или частично лишенные а-цепей, либо в-цепей, Соответственно, различают а-тпалассемии и в-талассемии.
При талассемиях мутации распола¬гаются не в экзонах (то есть структур¬ных генах цепей глобина), а в интронах, то есть генах-регуляторах, управляю¬щих онтогенетическим переключением синтеза с гена одной из цепей, на ген другой (см. выше). Поэтому цепи гло¬бина при талассемиях не имеют амино¬кислотных замен. Нарушено их «спари¬вание» друг с другом.
Эритроцитарные энзимопатии - гемолитичес¬кие анемии, вызванные ферментатив¬ными дефектами эритроцитов называ¬ются ферментопатямии (энзимопати-ями).
Несмотря на особенности своей мор¬фологии (отсутствие ядра, митохонд¬рий, рибосом...), эритроцит представля¬ет собой метаболически активную жи¬вую постклеточную структуру.
Большая часть глюкозы эритроцита метаболизирует в ходе гликолиза (89-97 процентов), покрывая потребности клет¬ки в АТФ, остальная глюкоза расщепля¬ется в реакциях пентозного цикла (3-11 %), обеспечивающего образование необ¬ходимого количества НАДФН.
Водород Н ДФН обеспечивает, прежде всего, >е^дествование восстановленной формы глютатиона, а также сохранение активности каталазы. Вос¬становленный глютатион (GSH), тио-ловые группы которого составляют 96% общего количества SH-групп эритроци¬та, необходим для предохранения ряда ферментов от инактивирования и для ограждения ПМ эритроцита от дей¬ствия липоперекисей, а также для пре¬дотвращения окислительной денатура¬ции Нв. В тесной связи с данными вос¬становительными эквивалентами Эр использует витамины С и Е. Обычно эритроцит имеет невысокое содержа¬ние активных кислородных радикалов. Эти соединения:
• супероксидный радикал, О2;
• перекись водорода, Н2 О2;
• гидроксил-анион, ОН . Наиболее доступными для окисле¬ния структурами в эритроцитах являют¬ся ненасыщенные жирные кислоты фос-фолипидов ПМ, именно с ними могут реагировать супероксид и гидроксиль-ный радикал, с последующим образова¬нием радикалов жирных кислот. В ре¬зультате такого взаимодействия иници¬ируется свободнорадикальный процесс, который способен привести к поврежде¬нию целостности ПМ эритроцита и к ге¬молизу (см. также т. 1,с. 185-192).
При ряде воздействий редокс-состо-яние Эр резко изменяется, окислитель¬ные процессы могут существенно акти¬вироваться, и требования к антиокси-дантным ресурсам повышаются. Это может иметь место при:
• употреблении различных лекарств-окислителей (сульфаниламиды, ле-вомицетин, примахин, нафтохино-ны, нестероидные анальгетики, про¬изводные азота);
• использовании некоторых пищевых продуктов (окисленные жиры, кон¬ские бобы);
3. – ПАНКРЕАТИТ - Воспаление поджелудочной железы нередко протекает остро и может сопровождаться развитием панкреатического шока, опас¬ного для жизни.
В этиологии панкреатита существенное значение придают зло¬употреблению алкоголем и сопровождающему его перееданию,
обильному приему жирной пищи, желчным камням и полипам протока поджелудочной железы, механическому повреждению под¬желудочной железы и сфинктера печеночно-поджелудочнои ампулы при травмах и хирургических вмешательствах, инфекционному фак¬тору (вирусный паротит и гепатит, Коксаки-вирусная и бактериаль¬ная инфекция), интоксикация, включая действие некоторых ле¬карственных средств (иммунодепрессанты, тиазиды, кортикос-тероиды и др.).
В патогенезе панкреатита важную роль играют повышение секреции панкреатического сока, нарушение оттока секрета, повы¬шение давления в протоке поджелудочной железы, попадание в проток желчи и дуоденального химуса (содержащего энтерокина-зу), нарушение микроциркуляции, трофики и барьерных свойств эк¬зогенных панкреоцитов. Основным звеном патогенеза панкреатита является преждевременная активация ферментов (трипсина, кал-ликреина, эластазы, фосфолипазы А) непосредственно в протоках и клетках железы, которая происходит под действием энтерокиназы, желчи или аутокаталитически, при повреждении панкреацитов (рис. 21.3). Следствием этого являются аутолиз ткани железы, некроз отдельных ее участков и образование
токсических (лизолеци-тин) и биологически активных веществ, в числе которых находятся кинины, обладающие мощным сосудистым и гипотензивным дей¬ствием. Выход пептидаз и других панкреатических ферментов риводит к тяжелым расстройствам гемодинамики, дыхания и других жизненно важных функций {панкреатический шок). Важ¬ную роль в патогенезе указанных нарушений играет изменение рав¬новесия между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. Последние вырабатываются самой поджелудочной железой и други¬ми органами (слюнные железы, легкие) и с успехом применяются для лечения панкреатита.
Определенное значение в патогенезе панкреатита, особенно хронического, принадлежит нарушениям кровообращения в подже¬лудочной железе (при атеросклерозе, гипертонической болезни), а также иммунологическому (аутоаллергическому) фактору, о чем свидетельствует обнаружение противопанкреатических антител в крови у некоторых лиц, больных холецистопанкреатитом.
4. - Цинга и действие мегадоз витамина С - Цинга (скорбут, детская форма фигурирует также под эпонимом болезнь Мёллера-Бар-лоу) — это один из самых старых и массовых авитаминозов, известных человечеству.
Витамин С - Витаминное средство, оказывает метаболическое действие, не образуется в организме человека, а поступает только с пищей. Участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B1, B2, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте.
Участвует в метаболизме фенилаланина, тирозина, фолиевой кислоты, норэпинефрина, гистамина, железа, усвоении углеводов, синтезе липидов, белков, карнитина, иммунных реакциях, гидроксилировании серотонина, усиливает абсорбцию негемового железа.
Обладает антиагрегантными и выраженными антиоксидантными свойствами.
Регулирует транспорт H+ во многих биохимических реакциях, улучшает использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты и регенерации тканей, синтезе стероидных гормонов, коллагена, проколлагена. Поддерживает коллоидное состояние межклеточного вещества и нормальную проницаемость капилляров (угнетает гиалуронидазу). Активирует протеолитические ферменты, участвует в обмене ароматических аминокислот, пигментов и холестерина, способствует накоплению в печени гликогена. За счёт активации дыхательных ферментов в печени усиливает её дезинтоксикационную и белковообразовательную функции, повышает синтез протромбина.
Улучшает желчеотделение, восстанавливает внешнесекреторную функцию поджелудочной железы и инкреторную — щитовидной.
Регулирует иммунологические реакции (активирует синтез антител, С3-компонента комплемента, интерферона), способствует фагоцитозу, повышает сопротивляемость организма инфекциям.
Тормозит высвобождение и ускоряет деградацию гистамина, угнетает образование Pg и других медиаторов воспаления и аллергических реакций.
В низких дозах (150—250 мг/сут внутрь) улучшает комплексообразующую функцию дефероксамина при хронической интоксикации препаратами Fe, что ведёт к усилению экскреции последнего.
Фармакокинетика - Абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тонкой кишке). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70 %); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50—20 %). Связь с белками плазмы — 25 %. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, запоры или диарея, глистная инвазия, лямблиоз), употребление свежих фруктовых и овощных соков, щелочного питья уменьшают всасывание аскорбата в кишечнике.
Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10—20 мкг/мл, запасы в организме — около 1,5 г при приёме ежедневных рекомендуемых доз и 2,5 г при приёме 200 мг/сут. TCmax после приема внутрь — 4 ч.
Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем — во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; депонируется в задней доле гипофиза, коре надпочечников, глазном эпителии, межуточных клетках семенных желёз, яичниках, печени, селезёнке, поджелудочной железе, лёгких, почках, стенке кишечника, сердце, мышцах, щитовидной железе; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме.
Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную и дикетогулоновую кислоты.
Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в виде неизменённого аскорбата и метаболитов. При назначении высоких доз скорость выведения резко усиливается. Курение и употребление этанола ускоряют разрушение аскорбиновой кислоты (превращение в неактивные метаболиты), резко снижая запасы в организме.
Витамин Е - жирорастворимый витамин, являющийся важным антиоксидантом. В природе существует в восьми различных формах (изомерах), отличающихся биологической активностью и исполняемыми в теле функциями. Как антиоксидант, защищает организм от вредоносного влияния токсинов, молочной кислоты[источник не указан 30 дней]. Его нехватка может служить одной из причин вялости и малокровия. Содержится в растительном и сливочном маслах, зелени, молоке, яйцах, печени, мясе, а также зародышах злаковых. В качестве пищевой добавки обозначается как E307 (α-токоферол), E308 (γ-токоферол) и E309 (δ-токоферол). Витамин Е - жирорастворимый витамин, т.е. он растворяется и остается в жировых тканях тела, тем самым уменьшая потребность в потреблении больших количеств витамина. Признаки дефицита жирорастворимых витаминов проявляются не сразу, поэтому его трудно диагностировать. Жирорастворимыми витаминами не следует увлекаться, поскольку токсичные реакции могут вызвать меньшие дозы RDA (рекомендованных норма витаминов) жирорастворимых, чем водорастворимых витаминов.
Витамин Е присутствует во многих продуктах, особенно им богаты некоторые жиры и масла. Витамин Е предотвращает образование кровяных сгустков и способствует их рассасыванию. Он также улучшает фертильность, уменьшает и предотвращает приливы в климактерический период. Витамин Е также используется в косметологии для сохранения молодости кожи, он способствует заживлению кожи и уменьшает риск образования рубцовой ткани. Кроме того, токоферол помогает при лечении экземы, язв кожи, герпеса и лишая. Витамин Е очень важен для красных кровяных телец, он улучшает дыхание клеток и укрепляет выносливость.
Токоферол - главный питательный антиоксидант. Кроме витамина Е, из антиоксидантов наиболее известны витамин С и бета-каротин. Антиоксидант помогает организму справиться с нестабильными химикатами, которые называются «свободными радикалами». Свободные радикалы - побочный продукт процесса преобразования пищи в энергию, которые со временем накапливаются в организме. Они увеличивают уязвимость клеток (т.н. окислительный стресс) вследствие процесса старения и общего упадка центральной нервной системы и иммунной системы. Кроме того, свободные радикалы способствуют развитию разных патологических состояний, например, рака, сердечных заболеваний, артрита и т.п. Более, антиоксиданты помогают предотвратить превращение нитратов, содержащихся в табачном дыме, беконе и некоторых овощах, в канцерогенные вещества.
Недостаточность липоевой кислоты
Липоевая или тиоктовая кислота (рациональ¬ное название — 6,8-дитиооктоновая кисло¬та — см. рис. 80) известна, как водораствори¬мый витамин, в двух формах — ос-липоевой кислоты и ос-липоамида. В организме биоло¬гически активной жирорастворимой формой витамина служит его дигидролипоил-лизил.
Данный витамин является коферментом энзима дигидролипоил-трансацетилазы при окислительном декарбоксилировании пиру-вата и других ос-кетокислот, входит в состав коэнзима А. Этот витамин, легко проникаю¬щий через гематоэнцефалический барьер, считается также тиоловым антиоксидантом, сберегающим токоферолы и аскорбиновую кислоту. Липоат необратимо связывает тяже¬лые металлы в водорастворимые комплексы, выводимые почками. Он обладает липотроп-ными средствами. Активизация использова¬ния глюкозы и липидов в реакциях окисле¬ния, наступающая при действии липоевой кислоты, приводит к восстановлению запа¬сов гликогена в печени, понижению уровня глюкозы и липопротеидов в крови. Потреб¬ность в липоевой кислоте точно не определе¬на, лечебные дозы приняты на уровне 4— 25 мг/сутки. Витамин содержат и животные, и растительные продукты (в мкг/кг — печень, сердце и почки — более 1000; говядина -— 725; молоко — около 900; рис — 220; капуста -115). Весьма богаты тиоктовой кислотой тем¬но-зеленые листья овощей, особенно, шпи¬ната и брокколи.
Дефицит липоевой кислоты ведет к так называемому «пирувизму». Это проявляется повышением содержания пирувата и других кетокислот в крови, метаболическим ацидо¬зом, полиневритом, мышечными спазмами. Наблюдается миокардиодистрофия. Мо¬жет развиваться ожирение печени. Показа¬на протективная роль липоевой кислоты в отношении диабетических полинейропати