№32
1.Нар-е кариотипа, хром.болезни
Кариоти́п — совокупность признаков (число, размеры, форма и т.д.) полного набора хромосом, присущий клеткам данного биологического вида (видовой кариотип), данного организма (индивидуальный кариотип). Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма: в случае, если такое нарушение возникает при гаметогенезе, в котором продуцируются половые клетки родителей, кариотип зиготы, образовавшейся при их слиянии, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма обладают одинаковым аномальным кариотипом.Однако нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы, развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с различными кариотипами, такая множественность кариотипов всего организма или отдельных его органов именуется мозаицизмом.Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются множественными пороками развития; большинство таких аномалий несовместимо с жизнью и приводят к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов с аномальными кариотипами донашивается до окончания беременности. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) —,
изменения структуры хромосом. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции. Хромосомные болезни. В отличие от генных хромосомные мута¬ции в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность, и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дис¬баланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46 что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из круп¬ных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность - низкий рост, короткопалые руки и ноги| монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, анома¬лии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встреча¬ется относительно часто - один случай на 500-600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50% детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50% страдают той же болезнью.Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, час¬тота его 1:1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложе¬ние, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В сома¬тических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, ко¬гда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеет¬ся одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX) (рис. 4.1, б). В неделя-
ся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл может быть не нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стади¬ях внутриутробного развития.Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не встречаются трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна.
2.Иммунная защита от инф.агентов
ИММУННАЯ ЗАЩИТА ОТ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ И ЕЁ ИЗДЕРЖКИ
Иммунная система в норме достаточно эффективно защищает организм от инфекций или позволяет минимализовать их последствия и ускорить выздоровление. Вместе с тем, не все результаты иммунного ответа на экзогенных возбудителей полезны для орга¬низма. Наиболее простые из экзогенных патоге¬нов — прионы. Это не содержащие нуклеи¬новых кислот доклеточные облигатные па¬разиты. Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии млекопитающих и человека. Прионы устойчи¬вы к кипячению и детергентам. Прионы каким-то, пока неясным образом, вы¬зывают дерепрессию гена, с образо¬ванием из белка-предшественника устойчивых к протеолизу молекул, на основе которых, в так называемой реакции ядрообразующей белко¬вой полимеризации, формируется амилоид.Происходит отложение амилоидных бля¬шек в тканях головного мозга, особенно в больших полушариях и мозжечке, с их вакуолярной дегенерацией, атрофией и астроглиозом.В частности, прионы вызывают болезнь скрепи у овец, коровье бешенство и челове¬ческие недуги —болезнь куру.Для прионопатий характерны очень длительный инкубацион¬ный период с последующим быстрым прогрессированием (атаксией, миоклонусом, деменцией) и смертью. Характерно, что иммун¬ная система абсолютно толерантна к прионам и не защищает от них, с чем и связано дли¬тельное бессимптомное течение прионовых заболеваний. Следующий класс патогенов—вирусы вы¬зывает эффективный иммунный ответ в раз¬нообразных формах. В местах внедрения в слизистые и кожу вирусы атакуются иммуно¬глобулином А и интерферонами, в фазе вирусемии возбуждают цитокиновый ответ и под¬вергаются действию циркулирующих имму¬ноглобулинов, а клетки органов-мишеней,заражённые вирусом, экспрессируют вирус¬ные антигены и неоантигены, индуцирован¬ные вирусом, и служат объектом воздействия цитотоксических Т-клеток, нормальных кил¬леров, антителозависимых К-клеток, а также комплемента и фагоцитоза. Нейтрализация вирусов антителами мо¬жет привести к появлению персистирующей фракции вируса или к иммунокомплексным заболеваниям. Вирусы, могут быть поликлональными активаторами лимфоцитов, что также способствует неточной и избыточ¬ной работе иммунной системы, провоцируя синдром системного действия цитокинов и аутоиммунные поражения (например, при инфекционном мононуклеозе).Иммунный ответ при бактериальных ин¬фекциях хорошо изучен. В начальную стадию бактериальных инфекций, еще до развития первичного иммунного ответа, действуют многие преиммунные факторы защиты, осно¬ванные на неиммунологическом распознава¬нии компонентов бактерий и на неспецифи¬ческих барьерных механизмах.
Еще до развития иммунного ответа про¬исходит распознавание некоторых компонен¬тов бактерий защитными эффекторами. Это выражается в запуске нескольких эффекторных механизмв.Бактериальные липополисахариды активи¬руют альтернативный путь комплемента. ЛПС- чувствительные рецепторы макро¬фагов и эндотелия, а также рецепторы формилметиониновых пептидов и факторов комп¬лемента, после действия на них этих лигандов, вызывают активацию сторожевой полисисте¬мы крови, фагоцитоза и выработку цитоки¬нов острой фазы. Начинает формироваться лихорадка. Белки острой фазы (С-реактив-ный протеин, лактоферрин и другие) оказы¬вают бактерицидное действие и ограничива¬ют доступность ростовых факторов для бак¬терий. Следующая «линия обороны» — ускорен¬ные Т-независимые иммунные ответы на ЛПС, маннаны и антигены жгутиков бактерий. Хотя они ограничиваются синтезом IgM и не очень интенсивны, но способствуют раннему ограничению распространения инфекции и фагоцитозу патогенов. Наконец, развивается специфический им¬мунный ответ.Циркулирующие иммуноглобулины могут обеспечивать следующие формы антибакте¬риальной защиты: Нейтрализацию бактериальных токсинов, например, столбнячного; Инактивацию факторов вирулентности и распространения бактерий, например, гиалуронидаз;Блокаду бактериальных рецепторов росто¬вых факторов, например железосвязывающих белков;Нивелировку эффекта бактериальных ре¬пеллентов фагоцитов;Опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий; Литический эффект через комплемент; Блокаду подвижности бактериальных ор¬ганоидов движения; Предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путём занятия соответ¬ствующих адгезивных молекул; Механизмы иммунной защиты от бактерий несовершенны и часто становятся источником вторичных повреждений. иммунитет против поверхностных микозов, в основном обеспечивается клеточными механизмами, в частности, лимфоцитарным киллингом зара¬жённых клеток и антителоопосредованной макрофагальной цитотоксичностью против гриб¬ков. При глубоких микозах большое значение имеет гранулоцитарный фагоцитоз и активация дефензинов. Персистирование грибков на коже и, особенно, слизистых внутренних орга¬нов, в частности, в бронхах и лёгких, ведет к подострым и хроническим иммунокомплекс-ным процессам и ГЗТ.Паразиты — простейшие и черви. Иммунный ответ на клетки простейших базируется, в основном, на клеточных механиз¬мах. Клеточные эффекторы поражают интрацеллюлярных паразитов. Антителоопосредованная клеточная цитотоксичность и опсонинзависимый фагоцитоз с участием IgM и IgG, лидируют в обеспече¬нии защиты от экстрацеллюлярных форм па¬разитов. Иммуноглобулины могут блокировать внутриклеточную пенетрацию простейших через специальные рецепто¬ры, занимая их или опосредовать комплемент-зависимый лизис клеток Protozoa. Роль фагоцитоза при антинротозойном иммунитете неоднозначна. С одной стороны, макрофагальный иммунозависимый фагоци¬тоз может быть важным фактором санации, поэтому при всех протозоонозах имеется тен¬денция к моноцитозу и увеличение печени и селезёнки. С другой стороны, многие простей¬шие выживают в фагоцитах, ингибируя литические стадии фагоцитоза или избегая их. Это ведёт к персистированию инфекции и формирова¬нию гранулём. Цитокины повышают способ¬ность макрофагов завершать фагоцитоз про¬стейших. Но их избыток ведет при протозооиозе к затяжному ответу острой фазы и лихорадке и оборачивается кахексией.Иммунитет против паразитических червей отличается преобладанием участия Т-хелпе¬ров второго типа, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, он обязательно приводит к активации IgE-зави-симых механизмов и участию в цитотоксических антипаразитарных эффектах эозинофилов и базофилов. Анафилаксия не является един¬ственным способом гуморальной противогельминтной защиты. Помимо макрофагов придают большое значение тромбоцитам. Особая роль слизистых мастоцитов в защите от гельмин¬тов связана с тем, что их продукты способ¬ствуют секреции слизи, улавливающей пара¬зитов и отслойке эпителия слизистых вместе с иммобилизованными глистами.ВИЧ-ИНФЕКЦИЯПервые научные сообщения о случаях ВИЧ-инфекции появились в США в 1981 году, речь
шла о пяти гомосексуалистах из Кали¬форнии, двое из которых умерли от пневмоцистной пневмонии, и о 26 наблюдениях сар¬комы Капоши у гомосексуалистов Нью-Йор¬ка и Лос-Анджелеса.
Синдром приобретённого вирусного иммунодефщита человека (СПИД) передаётся половым путём, причём при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50 %) и эпизодически - даже при оральных по¬ловых контактах. Этому способствуют трав¬мы и эрозии слизистых. Инфекция может быть передана трансмиссивно через кровь и все ее продукты, кроме иммуноглобулинов, альбуми¬на и антитромбина, а также с трансплантата¬ми и спермой при искусственном осеменении. Риск заражения при случайном уколе иглой, контаминированной кровью инфицированно¬го человека, оценивается как 3 шанса из 1 000. Доказана воз¬можность перорального заражения при груд¬ном вскармливании через молозиво и мате¬ринское молоко. СПИД вызывает РНК-вирус (ВИЧ) из се¬мейства ретровирусов, подсемейство лентиви-русов. ВИЧ-1, В 1986 г. обнаружен другой возбудитель ВИЧ-2, име¬ющий 40% гомологию с первым.Стадия инкубации (стадия 1) протекает от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений острой инфекции и/или выработки антител (от 3 недель до 3 месяцев, но в единичных случаях может затягиваться и до года). В свою очередь стадия первичных проявлений (стадия 2) имеет дополнительный набор характеристик: острая инфекция (2"А"), бессимптомная инфекция (2"Б"), персистирующая генерализованная лимфаденопатия (увеличение не менее двух лимфоузлов в двух разных группах, исключая паховые лим-фоузлы, у взрослых до размера более 1 см, у детей - более 0,5 см в диаметре сохра-няющиеся в течение не менее 3 месяцев) (2"В"). В стадии острой инфекции часто отмечается транзиторное снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов, которое иногда сопровождается развитием клинических проявлений вторичных заболеваний (кандидозы, герпетическая инфекция). Эти проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны и хорошо поддаются терапии (лечению). Обычно продолжительность стадии острой инфекции составляет 2-3 недели, после чего заболевание переходит в одну из двух других фаз стадии первичных проявлений - бессимптомную инфекцию (характерно отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания) или персистирующую генерализованную лимфаденопатию. По мере прогрессирования заболевания у пациентов начинают выявляться клинические симптомы, свидетельствующие об углублении поражения иммунной системы, что характеризует переход ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний (стадия 3). Стадия 3"А" обычно начинает развиваться через 3-5 лет от момента заражения. Для нее характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. На стадии 3"Б" (через 5-7 лет от момента заражения) кожные поражения носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Стадия 3"В" (через 7--10 лет) характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни, вторичных заболеваний, их генерализованным (общим) характером, поражением центральной нервной системы. В терминальной (окончательной) стадии (стадия 4) ВИЧ-инфекции имеющиеся у больных пораже-ния органов и систем носят необратимое течение, одно заболевание сменяет другое. Даже адекватная терапия вторичных заболеваний малоэффективна, и больной погибает в течение нескольких месяцев. Приведенные сроки развития стадии болезни носят усредненный характер. В ряде случаев заболевание развивается более быстро и уже через 2-3 года переходит в терминальную стадию. Обратная транскиптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза позволяет ко¬пии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация заражённых лимфоцитов и макрофагов способствует син¬тезу и сборке компонентов новых вирионов.В начале патогенеза болезни следует фаза острой вирусемии, которая сопровождается освобождением лимфокинов и активацией клеток иммунной системы и напоминает по проявлениям мононуклеоз. В результате интрацеллюлярного проникновения вирус оказы¬вается внутри АПК и лимфоцитов в лимфоидных органах, где продолжает размножать. Лишенные Т-хелперской помощи, В-лим-фоциты снижают свой стимулированный ответ на антигены, но проявляют повышенную спон¬танную антителообразующую и цитокинсинтезирующую активность. Результатом этого является продукция аутоантител, избытка IgM низкой аффинности и ИЛ-6, а также ФНО. Вследствие действия цитокинов усиливается катаболизм и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопровождающие цитокиновый ответ. Аутоаллергия может вызывать миелопатию, полинейропатии.
3. Вторичные гипертензии, модели.
Артериальная гипертензия — стойкое повышение артериального давления. По происхождению различают артериальную гипертензию первичную и вторичную. Вторичное повышение артериального давления является лишь симптомом (симптоматическая гипертен¬зия), следствием какого-нибудь другого заболевания (гломерулонефрит, сужение дуги аорты, аденома гипофиза или коркового вещес¬тва надпочечников и т.д.). - Реноваскулярная (почечная) гипертензия. Возникает при сужении почечной артерии, когда в почки поступает недостаточное количество крови и почками синтезируются вещества, повышающие артериальное давление. Сужение почечной артерии происходит при атеросклерозе брюшной части аорты, если перекрывается просвет почечной артерии, атеросклерозе самой почечной артерии с образованием бляшек суживающих ее просвет, закупоркой артерии тромбом, сдавлении артерии опухолью или гематомой, травмой, воспалением стенки почечной артерии; Эндокринная артериальная гипертензия. Развивается при заболеваниях эндокринной системы феохромоцитоме, первичном гиперальдестеронизме, синдроме Иценко-Кушинга, гиперпаратиреозе (повышенной продукции гормонов паращитовидной железы), гипертиреозе. Феохромоцитома – опухоль мозгового (внутреннего) вещества надпочечников. Встречается редко, но вызывает тяжелую артериальную гипертензию. Для феохромоцитомы характерны приступы повышения артериального давления или стабильное его повышение. У больного могут быть жалобы на головную боль, потливость, учащенное сердцебиение, нарушение зрения. При приеме резерпина у такого больного может случиться резкое повышение артериального давления. При обследовании у пациента обнаруживают высокое содержание в крови адреналина и норадреналина. Диагностируют феохромоцитому при помощи артериографии почечной артерии или компьютерной томографии. Лечение оперативное. Синдром Иценко-Кушинга развивается в результате увеличения синтеза глюкокортикоидных гормонов корой надпочечников. Симптомы заболевания увеличение массы тела, лунообразное лицо, общая слабость, стрии (растяжки) на боковых поверхностях тела. Диагностируют это заболевание при помощи исследования количества гормонов коры надпочечников в крови, ангиографии или компьютерной томографии. Если синдром Иценко-Кушинга возникает при опухоли коры надпочечников, лечение хирургическое. Первичный альдестеронизм (синдром Конна) возникает в результате аденомы надпочечника. При этом в надпочечнике производится большое количество альдостерона, гормона регулирующего работу почек. Проявляется повышением артериального давления, головными болями, приступами слабости, онемениями различных участков тела, возникающими из-за снижения количества калия в крови. Постепенно нарушается функция почек. Диагностируют первичный альдестеронизм при помощи ультразвукового исследования и компьютерной томографии. - Гемодинамическая (механическая) артериальная гипертензия возникает при коарктации аорты, недостаточности аортального клапана, незакрытом артериальном протоке, на поздних стадиях сердечной недостаточности. Чаще всего гемодинамическая артериальная гипертензия возникает при коарктации аорты – врожденном сужении участка аорты. При этом в сосудах отходящих от аорты выше места сужения артериальное давление резко повышено, а в сосудах отходящих ниже места сужения снижено. Для диагностики важна большая разница между артериальным давлением на верхних и нижних конечностях. Окончательно диагноз устанавливается при контрастном исследовании аорты. - Нейрогенная артериальная гипертензия возникает при заболеваниях нервной системы. К повышению артериального давления приводят опухоли головного мозга, инсульты, травмы и повышение внутричерепного давления. Экспериментальные модели. В эксперименте на животных стой¬кого повышения артериального давления можно добиться, последо¬вательно влияя на различные звенья системы нейрогуморальной ре¬гуляции сосудистого тонуса.
Выраженное и длительное повышение артериального давления развивается при одно- и двусторонней ишемии головного мозга, которая наступает после перевязки питающих мозг артерий (позво¬ночных, сонных артерий или ее ветвей). Это центрально-ишемическая гипертензия, обусловленная нарушением функционального со¬стояния корковых и подкорковых центров регуляции сосудистог тонуса.Вторая группа моделей основана на повреждении депрессорных
систем.Гейманс в 1931—1937 гг. и Н.Н.Горев в 1939 г. получили рефлексо¬генную гипертензию, или «гипертонию расторможения», после дву¬сторонней перерезки у кроликов и собак депрессорных нервов и си¬нусных ветвей языкоглоточного нерва. Механизм ее возникновения связан со снижением тормозящей («сдерживающей») импульсации с рефлексогенных зон области дуги аорты и сонной пазухи. Разру¬шение ядра солитарного тракта с помощью электролитического воз¬действия дает такой же результат. Почечные модели. В 1934 г. Гольдблатт воспроизвел хроническую гипертензию путем частичного сужения просвета обеих почечных артерий (реноваскулярная гипертензия). Эта модель гипертензии име¬ет ряд особенностей: во-первых, она удается лишь при частичном сужении просвета почечных артерий; во-вторых, ее можно воспро¬извести только при ограничении поступления крови в обе почки. В эксперименте на животных доказана также роль гормонов коркового вещества надпочечников в развитии артериальной ги пертензии (Селье, 1943). Особое значение при этом имеют минеп локортикоиды — дезоксикортикостерон и алъдостерон. Хроническое введение их в умеренных дозах чувствительным животным (крысам собакам, кроликам) с одновременным назначением им вместо пи тьевой воды раствора натрия хлорида приводит к значительному гипертензивному эффекту. Исключение натрия хлорида из воды и пи¬щи
приводит к тому, что артериальное давление в ответ на введение дезоксикортикостерона или альдостерона не повышается. Считают что непосредственной причиной гипертензии является увеличение содержания натрия в стенке сосудов. Введение хлорида натрия не только способствует развитию минералкортикоидной гипертензии, но и в состоянии вызвать ее без каких-либо дополнительных воз¬действий (солевая гипертензия).
В настоящее время известно, что почка может способствовать как повышению, так и понижению артериального давления.Первое наступает при стимуляции функции юкстагломеруляр-ного (околоклубочкового) аппарата почек. В его клетках при этом образуется ренин-протеолитический фермент, субстратом для кото¬рого служит а2-глобулин плазмы крови — ангиотензиноген. Секре¬ция ренина зависит от степени растяжения приносящих сосудов клубочков. Понятно, что нарушение кровообращения в почках (ишемия, снижение пульсового и среднего артериального давления) стимулирует этот процесс. Увеличение выработки ренина сопровож¬дается увеличением в крови концентрации ангиотензина I — продук¬та ферментативной реакции ангиотензиноген — ренин. Этот поли¬пептид (декапептид) под действием конвертирующего фермента крови превращается в ангиотензин //(октапептид). Последний в от личие от ангиотензина I обладает прямым влиянием на стенку, пре¬имущественно прекапиллярных сосудов. Частично сосудосуживающий эффект ангиотензина II опосредуется также ча стью вегетативной нервной системы (усиление функиии), корковым веществом надпочечников (увеличение секреции кортикостерена) и почек (усиление реабсорбиии ионов натрия). Это веществе являет¬ся наиболее мощным из всех известных в настоящее время прессоров крови и тканях (главным образом в почках) под действием фер¬мента ангиотензиназы ангиотензин II быстро разрушается. Здоровая почка (при нарушении кровообращения в другой поч¬ке) образует повышенное количество ангиотензиназы, тем самым предотвращая развитие стойкой гипертензии.
При нарушении гемодинамики в обеих почках их ангиотензиназная активность резко снижается, что способствует стойкому по¬вышению артериального давления. Следовательно, при нарушении кровообращения в почках артериальная гипертензия частично обус¬ловлена ренин-ангиотензиновой системой, частично — снижением выработки специфических и неспецифических ангиотензиназ.
4. Нарушение состава белков плазмы.
В плазме крови здорового человека 5 основных фракций (по убыванию электрофоретической подвижности) — альбуминовую (54-58%, 35-45 г/л), а также 4 фракции глобулинов — 0Cj (6-7%, 3-6 г/л), а2 (8-9%, 4-9 г/л), р, (13-14%, 6-11 г/л) иу(11-12%, 7-15 г/л).Каждая из фракций представлена не од¬ним, а несколькими, или даже многими, со¬вершенно разными по своей функции конк¬ретными белками, известными также под своими особыми названиями. Они объеди¬няются в группы по признаку совместной миграции в элекрическом поле. Нарушения белковой композиции плазмы -диспротеинемии..Нормальное количество и фракционное распределение белков плазмы обозначается, как эупротеинемия. Нарушения протеинограммы плазмы крови известны как диспроте¬инемий.К диспротеинемиям относятся увеличе¬ние концентраций белков плазмы (гиперпротеинемии), уменьшение этих концентраций (гипопротеинемии) и появление в плазме нео¬бычных белков, в норме не присутствующих там в сколько-нибудь значимых количествах (парапротеинемии). Если изменения отно¬сятся только к глобулиновым фракциям, го¬ворят о дисглобулинемиях.Гиперпротеинемия может быть ложной и отмечается при сгущении крови (гиперосмолярной дегидратации ).Истинная гиперпрогеинемия на¬блюдается только при парапротеинемиях и, практически всегда, касается глобулиновых фракций, то есть является гиперглобулинемией. Псевдогипопротеинемия сопровождает выраженную гемодилюцию. Истинные гипопротеинемии могут иметь различную эти¬ологию.Прежде всего, их делят на первичные (на¬следственные) и вторичные (приобретенные).Первичная гипоальбуминемия характер¬на для недоношеных детей, с их незрелой печенью.Наследственная анальбуминемия — аутосомно-рецессивное, проявляющееся гипопротеинемией за счёт пoчти полного отсутствия альбумина (менее 3% белка плазмы). Врождённая агаммаглобулинемия на¬блюдается при сцепленном с Х-хромосомой рецессивном синдроме Брутона.Первичную гипопротеинемию с пониже¬нием содержания и альбумина, и глобулинов, особенно, их у-фракции, находят при экссудативной энтеропатии у детей. Пациенты страдают хронической неинфекционной диа¬реей и теряют через кишечник большие коли¬чества лимфы и тканевой жидкости с белком,причём обратное всасывание аминокислот из кишечника значительно нарушено. Вторичные гипопротеинемии
, в отличие от первичных, встречаются гораздо чаще. Как правило, гипоальбуминемия при них не со¬провождается гипоглобулинемией. Напро¬тив — в силу системного действия цитокинов, которое наблюдается при многих из по¬рождающих вторичные гипопротеинемии заболеваний, формируются преиммунный и иммунный ответ и происходит усиление син¬теза положительных глобулинов острой фазы. Следовательно, вторич¬ная гипопротеинемия — это, чаще всего гипо¬альбуминемия на фоне гиперглобулинемии. Наиболее важные этиологические факто¬ры вторичных гипопротеинемии следующие: Пищевая белковая недостаточность, в частности — квашиоркор и алиментар¬ный маразм.
Усиленные внекишечные потери белка тоже чреваты гипопротеинемией. Данная группа факторов включает, прежде всего, интенсивные патологические потери бел¬ка через почки. Почечная потеря белка в норме пренебрежимо мала и составляет не более 60-80 мг/сутки (А.С. Чиж, 1983). Почечный фильтр характеризуется нали¬чием слоя крупномолекулярных белков на поверхности фенестр капиллярного эндотелия. Эти белки затрудняют фильт¬рацию более мелких протеиновых моле¬кул. К тому же, поры базальной мембра¬ны клубочка имеют диаметр меньший, чем гидратированный диаметр молекулы альбумина. Фильтрации препятствует и одноимённый отрицательный заряд нор¬мальных плазменных белков, с одной сто¬роны, и структур фильтра с другой, обусловливающий электростати¬ческое отталкивание между ними. Поэто¬му, у здорового человека первичная моча содержит небольшое количество мелко¬дисперсных белков и пептидов, которые проходят через поры фильтрующей мем¬браны, однако, практически все эти бел¬ки захватываются путём пиноцитоза, гидролизуются до аминокислот и реабсорбируются. Выделение повышенных количеств белка с мочой именуется протеинурией.Протеинурия бывает ренальная, преренальная и постренальная. сле¬дует отметить, что чаще всего встречаются ренальные причины: так, при гломерулонефритах и пиелонефритах та или иная степень протеинурии характерна для более чем 99% больных. Наиболее важной характеристикой протеинурии служит степень её селективно¬сти. Почечные механизмы протеинурии нео¬днозначны. Этот симптом может отражать: 1.Повышенную проницаемость повреж¬дённого клубочкового фильтра и возрас¬тание фильтрации протеиновых молекул различного диаметра, превышающее мак¬симальную производительность системы реабсорбции (например, при остром диф¬фузном гломерулонефрите).2Понижение реабсорбции белка в прокси¬мальных канальцах при неизменной филь¬трации (например, при классическом пер¬вичном нефротическом синдроме).3.Увеличение выделения белка эпителием канальцев (например, при синдроме Фанкони).4.Комбинацию части или всех вышепере¬численных механизмов(например, при различных хронических иммунопатоло¬гических поражениях почек).
Среди преренальных причин потери бел¬ка с мочой, имеющих тесную связь с наруше¬ниями протеинограммы плазмы, можно ука¬зать на парапротеинемии , когда в моче присутствуют фрагменты антител — белки Бенс-Джонса. Среди постренальных причин, в контексте целей данного раздела, заслуживают упоминания гиперсекреция желез мочевыводящих путей и протеинурия, смешанная с пиурией и гематурией, которая может сопровождать инфекции урогенитального тракта.Массивная протеинурия, превышающая 3,5 г/сутки (и даже микропротеинурия при длительном её существовании) может выз¬вать значительное понижение уровня белка в плазме. Наиболее выраженная массивная высокоселективная протеинурия и гипопро-теинемия (гипоальбуминемия) типичны для нефротического синдрома. При тяжелом не¬фротическом синдроме не редкость падение концентрации общего плазменного белка ниже 30 г/л. Это сочетается с гиперлипопротеинемией (гиперхолестеринемией) и нефротическими отёками. Некишечные потери белка, приводящие к снижению его плазменной концентрации, могут происходить и через кожу — выражен¬ной плазмореей характеризуется, прежде все¬го, ожоговая болезнь, при которой теряются, в значительной мере, IgG. При синдроме Иценко-Кушинга отмеча¬ется нерезко выраженная гипопротеинемия, которую связывают с действием еще одного механизма — усиленного катабо¬лизма плазменного альбумина.Гипопротеинемия характеризуется без¬белковыми отёками. Классическая концеп¬ция трактует их патогенез весьма просто — так как уменьшается онкотическое давление плазмы, равнодействующая старлинговских векторов на границе плазмы и тканевой жидкости меняет своё направление, околорав¬новесная зона сдвигается в сторону посткапил¬лярных венул, и происходит усиленная транс¬судация натрия и воды во внесосудистый бассейн. По этой концепции, снижение объема плазмы ведет к вторичной волюмос-берегаюшей реакции организма и гиперальдостеронизму, закрепляющему избыток на¬трия и воды.Гипоальбуминемия имеет и еще одно важ¬ное патогенетическое следствие. Снижается возможность плазмы связывать и инактивировать эндогенные и экзогенные токсины (билирубин, лекарства и другие ксенобиоти¬ки). Именно поэтому антитоксическая резистентность уменьшена у лиц с низким содер¬жанием белка в плазме крови. Помимо гипопротеинемий, большое кли¬нико-диагностическое значение имеют парапротеинемии.Этиология парапротеинемий связана, прежде всего, с неопластическими клональными пролиферациями мутантных линий плазматических клеток. Эти клоны синтези¬руют аномально большое количество имму¬ноглобулинов или их отдельных цепей.Наиболее важна среди парапротеинемий поражающая до 15% от всех онкогематологи¬ческих больных миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера). При данном заболева¬нии имеются множественные очаги — коло¬нии миеломных клеток в костях. Плазмати¬ческие клетки неопластического клона могут вырабатывать (в порядке убывания частоты) IgG, IgM, IgD, IgA, IgE; или же свободные лёгкие, либо тяжёлые цепи иммуноглобули¬нов. При парапротеинемиях, особенно, болезни Рустицкого-Калера, час¬то развивается амилоидоз. К парапротеинемиям примыкает понятие криоглобулинемии. Так именовали раньше сборную группу нарушений композиции глобулинов плазмы, при которых она имеет тенденцию к формированию желе на холоде. На самом деле, из парапротеинемий только IgM-секретирующие миеломы и лимфомы могут сопровождаться криоглобулинемией. Во многих случаях криоглобулинемия опре¬деляется наличием низкоаффинных холодовых аутоантител класса IgM против антиге¬нов эритроцитов (холодовая гемолитическая анемия) или антигенов плазмы (ревматоид¬ные факторы).
1.Нар-е кариотипа, хром.болезни
Кариоти́п — совокупность признаков (число, размеры, форма и т.д.) полного набора хромосом, присущий клеткам данного биологического вида (видовой кариотип), данного организма (индивидуальный кариотип). Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма: в случае, если такое нарушение возникает при гаметогенезе, в котором продуцируются половые клетки родителей, кариотип зиготы, образовавшейся при их слиянии, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма обладают одинаковым аномальным кариотипом.Однако нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы, развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с различными кариотипами, такая множественность кариотипов всего организма или отдельных его органов именуется мозаицизмом.Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются множественными пороками развития; большинство таких аномалий несовместимо с жизнью и приводят к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов с аномальными кариотипами донашивается до окончания беременности. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) —,
изменения структуры хромосом. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции. Хромосомные болезни. В отличие от генных хромосомные мута¬ции в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность, и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дис¬баланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46 что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из круп¬ных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность - низкий рост, короткопалые руки и ноги| монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, анома¬лии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встреча¬ется относительно часто - один случай на 500-600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50% детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50% страдают той же болезнью.Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, час¬тота его 1:1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложе¬ние, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В сома¬тических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, ко¬гда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеет¬ся одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX) (рис. 4.1, б). В неделя-
ся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл может быть не нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стади¬ях внутриутробного развития.Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не встречаются трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна.
2.Иммунная защита от инф.агентов
ИММУННАЯ ЗАЩИТА ОТ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ И ЕЁ ИЗДЕРЖКИ
Иммунная система в норме достаточно эффективно защищает организм от инфекций или позволяет минимализовать их последствия и ускорить выздоровление. Вместе с тем, не все результаты иммунного ответа на экзогенных возбудителей полезны для орга¬низма. Наиболее простые из экзогенных патоге¬нов — прионы. Это не содержащие нуклеи¬новых кислот доклеточные облигатные па¬разиты. Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии млекопитающих и человека. Прионы устойчи¬вы к кипячению и детергентам. Прионы каким-то, пока неясным образом, вы¬зывают дерепрессию гена, с образо¬ванием из белка-предшественника устойчивых к протеолизу молекул, на основе которых, в так называемой реакции ядрообразующей белко¬вой полимеризации, формируется амилоид.Происходит отложение амилоидных бля¬шек в тканях головного мозга, особенно в больших полушариях и мозжечке, с их вакуолярной дегенерацией, атрофией и астроглиозом.В частности, прионы вызывают болезнь скрепи у овец, коровье бешенство и челове¬ческие недуги —болезнь куру.Для прионопатий характерны очень длительный инкубацион¬ный период с последующим быстрым прогрессированием (атаксией, миоклонусом, деменцией) и смертью. Характерно, что иммун¬ная система абсолютно толерантна к прионам и не защищает от них, с чем и связано дли¬тельное бессимптомное течение прионовых заболеваний. Следующий класс патогенов—вирусы вы¬зывает эффективный иммунный ответ в раз¬нообразных формах. В местах внедрения в слизистые и кожу вирусы атакуются иммуно¬глобулином А и интерферонами, в фазе вирусемии возбуждают цитокиновый ответ и под¬вергаются действию циркулирующих имму¬ноглобулинов, а клетки органов-мишеней,заражённые вирусом, экспрессируют вирус¬ные антигены и неоантигены, индуцирован¬ные вирусом, и служат объектом воздействия цитотоксических Т-клеток, нормальных кил¬леров, антителозависимых К-клеток, а также комплемента и фагоцитоза. Нейтрализация вирусов антителами мо¬жет привести к появлению персистирующей фракции вируса или к иммунокомплексным заболеваниям. Вирусы, могут быть поликлональными активаторами лимфоцитов, что также способствует неточной и избыточ¬ной работе иммунной системы, провоцируя синдром системного действия цитокинов и аутоиммунные поражения (например, при инфекционном мононуклеозе).Иммунный ответ при бактериальных ин¬фекциях хорошо изучен. В начальную стадию бактериальных инфекций, еще до развития первичного иммунного ответа, действуют многие преиммунные факторы защиты, осно¬ванные на неиммунологическом распознава¬нии компонентов бактерий и на неспецифи¬ческих барьерных механизмах.
Еще до развития иммунного ответа про¬исходит распознавание некоторых компонен¬тов бактерий защитными эффекторами. Это выражается в запуске нескольких эффекторных механизмв.Бактериальные липополисахариды активи¬руют альтернативный путь комплемента. ЛПС- чувствительные рецепторы макро¬фагов и эндотелия, а также рецепторы формилметиониновых пептидов и факторов комп¬лемента, после действия на них этих лигандов, вызывают активацию сторожевой полисисте¬мы крови, фагоцитоза и выработку цитоки¬нов острой фазы. Начинает формироваться лихорадка. Белки острой фазы (С-реактив-ный протеин, лактоферрин и другие) оказы¬вают бактерицидное действие и ограничива¬ют доступность ростовых факторов для бак¬терий. Следующая «линия обороны» — ускорен¬ные Т-независимые иммунные ответы на ЛПС, маннаны и антигены жгутиков бактерий. Хотя они ограничиваются синтезом IgM и не очень интенсивны, но способствуют раннему ограничению распространения инфекции и фагоцитозу патогенов. Наконец, развивается специфический им¬мунный ответ.Циркулирующие иммуноглобулины могут обеспечивать следующие формы антибакте¬риальной защиты: Нейтрализацию бактериальных токсинов, например, столбнячного; Инактивацию факторов вирулентности и распространения бактерий, например, гиалуронидаз;Блокаду бактериальных рецепторов росто¬вых факторов, например железосвязывающих белков;Нивелировку эффекта бактериальных ре¬пеллентов фагоцитов;Опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий; Литический эффект через комплемент; Блокаду подвижности бактериальных ор¬ганоидов движения; Предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путём занятия соответ¬ствующих адгезивных молекул; Механизмы иммунной защиты от бактерий несовершенны и часто становятся источником вторичных повреждений. иммунитет против поверхностных микозов, в основном обеспечивается клеточными механизмами, в частности, лимфоцитарным киллингом зара¬жённых клеток и антителоопосредованной макрофагальной цитотоксичностью против гриб¬ков. При глубоких микозах большое значение имеет гранулоцитарный фагоцитоз и активация дефензинов. Персистирование грибков на коже и, особенно, слизистых внутренних орга¬нов, в частности, в бронхах и лёгких, ведет к подострым и хроническим иммунокомплекс-ным процессам и ГЗТ.Паразиты — простейшие и черви. Иммунный ответ на клетки простейших базируется, в основном, на клеточных механиз¬мах. Клеточные эффекторы поражают интрацеллюлярных паразитов. Антителоопосредованная клеточная цитотоксичность и опсонинзависимый фагоцитоз с участием IgM и IgG, лидируют в обеспече¬нии защиты от экстрацеллюлярных форм па¬разитов. Иммуноглобулины могут блокировать внутриклеточную пенетрацию простейших через специальные рецепто¬ры, занимая их или опосредовать комплемент-зависимый лизис клеток Protozoa. Роль фагоцитоза при антинротозойном иммунитете неоднозначна. С одной стороны, макрофагальный иммунозависимый фагоци¬тоз может быть важным фактором санации, поэтому при всех протозоонозах имеется тен¬денция к моноцитозу и увеличение печени и селезёнки. С другой стороны, многие простей¬шие выживают в фагоцитах, ингибируя литические стадии фагоцитоза или избегая их. Это ведёт к персистированию инфекции и формирова¬нию гранулём. Цитокины повышают способ¬ность макрофагов завершать фагоцитоз про¬стейших. Но их избыток ведет при протозооиозе к затяжному ответу острой фазы и лихорадке и оборачивается кахексией.Иммунитет против паразитических червей отличается преобладанием участия Т-хелпе¬ров второго типа, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, он обязательно приводит к активации IgE-зави-симых механизмов и участию в цитотоксических антипаразитарных эффектах эозинофилов и базофилов. Анафилаксия не является един¬ственным способом гуморальной противогельминтной защиты. Помимо макрофагов придают большое значение тромбоцитам. Особая роль слизистых мастоцитов в защите от гельмин¬тов связана с тем, что их продукты способ¬ствуют секреции слизи, улавливающей пара¬зитов и отслойке эпителия слизистых вместе с иммобилизованными глистами.ВИЧ-ИНФЕКЦИЯПервые научные сообщения о случаях ВИЧ-инфекции появились в США в 1981 году, речь
шла о пяти гомосексуалистах из Кали¬форнии, двое из которых умерли от пневмоцистной пневмонии, и о 26 наблюдениях сар¬комы Капоши у гомосексуалистов Нью-Йор¬ка и Лос-Анджелеса.
Синдром приобретённого вирусного иммунодефщита человека (СПИД) передаётся половым путём, причём при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50 %) и эпизодически - даже при оральных по¬ловых контактах. Этому способствуют трав¬мы и эрозии слизистых. Инфекция может быть передана трансмиссивно через кровь и все ее продукты, кроме иммуноглобулинов, альбуми¬на и антитромбина, а также с трансплантата¬ми и спермой при искусственном осеменении. Риск заражения при случайном уколе иглой, контаминированной кровью инфицированно¬го человека, оценивается как 3 шанса из 1 000. Доказана воз¬можность перорального заражения при груд¬ном вскармливании через молозиво и мате¬ринское молоко. СПИД вызывает РНК-вирус (ВИЧ) из се¬мейства ретровирусов, подсемейство лентиви-русов. ВИЧ-1, В 1986 г. обнаружен другой возбудитель ВИЧ-2, име¬ющий 40% гомологию с первым.Стадия инкубации (стадия 1) протекает от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений острой инфекции и/или выработки антител (от 3 недель до 3 месяцев, но в единичных случаях может затягиваться и до года). В свою очередь стадия первичных проявлений (стадия 2) имеет дополнительный набор характеристик: острая инфекция (2"А"), бессимптомная инфекция (2"Б"), персистирующая генерализованная лимфаденопатия (увеличение не менее двух лимфоузлов в двух разных группах, исключая паховые лим-фоузлы, у взрослых до размера более 1 см, у детей - более 0,5 см в диаметре сохра-няющиеся в течение не менее 3 месяцев) (2"В"). В стадии острой инфекции часто отмечается транзиторное снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов, которое иногда сопровождается развитием клинических проявлений вторичных заболеваний (кандидозы, герпетическая инфекция). Эти проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны и хорошо поддаются терапии (лечению). Обычно продолжительность стадии острой инфекции составляет 2-3 недели, после чего заболевание переходит в одну из двух других фаз стадии первичных проявлений - бессимптомную инфекцию (характерно отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания) или персистирующую генерализованную лимфаденопатию. По мере прогрессирования заболевания у пациентов начинают выявляться клинические симптомы, свидетельствующие об углублении поражения иммунной системы, что характеризует переход ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний (стадия 3). Стадия 3"А" обычно начинает развиваться через 3-5 лет от момента заражения. Для нее характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. На стадии 3"Б" (через 5-7 лет от момента заражения) кожные поражения носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Стадия 3"В" (через 7--10 лет) характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни, вторичных заболеваний, их генерализованным (общим) характером, поражением центральной нервной системы. В терминальной (окончательной) стадии (стадия 4) ВИЧ-инфекции имеющиеся у больных пораже-ния органов и систем носят необратимое течение, одно заболевание сменяет другое. Даже адекватная терапия вторичных заболеваний малоэффективна, и больной погибает в течение нескольких месяцев. Приведенные сроки развития стадии болезни носят усредненный характер. В ряде случаев заболевание развивается более быстро и уже через 2-3 года переходит в терминальную стадию. Обратная транскиптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза позволяет ко¬пии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация заражённых лимфоцитов и макрофагов способствует син¬тезу и сборке компонентов новых вирионов.В начале патогенеза болезни следует фаза острой вирусемии, которая сопровождается освобождением лимфокинов и активацией клеток иммунной системы и напоминает по проявлениям мононуклеоз. В результате интрацеллюлярного проникновения вирус оказы¬вается внутри АПК и лимфоцитов в лимфоидных органах, где продолжает размножать. Лишенные Т-хелперской помощи, В-лим-фоциты снижают свой стимулированный ответ на антигены, но проявляют повышенную спон¬танную антителообразующую и цитокинсинтезирующую активность. Результатом этого является продукция аутоантител, избытка IgM низкой аффинности и ИЛ-6, а также ФНО. Вследствие действия цитокинов усиливается катаболизм и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопровождающие цитокиновый ответ. Аутоаллергия может вызывать миелопатию, полинейропатии.
3. Вторичные гипертензии, модели.
Артериальная гипертензия — стойкое повышение артериального давления. По происхождению различают артериальную гипертензию первичную и вторичную. Вторичное повышение артериального давления является лишь симптомом (симптоматическая гипертен¬зия), следствием какого-нибудь другого заболевания (гломерулонефрит, сужение дуги аорты, аденома гипофиза или коркового вещес¬тва надпочечников и т.д.). - Реноваскулярная (почечная) гипертензия. Возникает при сужении почечной артерии, когда в почки поступает недостаточное количество крови и почками синтезируются вещества, повышающие артериальное давление. Сужение почечной артерии происходит при атеросклерозе брюшной части аорты, если перекрывается просвет почечной артерии, атеросклерозе самой почечной артерии с образованием бляшек суживающих ее просвет, закупоркой артерии тромбом, сдавлении артерии опухолью или гематомой, травмой, воспалением стенки почечной артерии; Эндокринная артериальная гипертензия. Развивается при заболеваниях эндокринной системы феохромоцитоме, первичном гиперальдестеронизме, синдроме Иценко-Кушинга, гиперпаратиреозе (повышенной продукции гормонов паращитовидной железы), гипертиреозе. Феохромоцитома – опухоль мозгового (внутреннего) вещества надпочечников. Встречается редко, но вызывает тяжелую артериальную гипертензию. Для феохромоцитомы характерны приступы повышения артериального давления или стабильное его повышение. У больного могут быть жалобы на головную боль, потливость, учащенное сердцебиение, нарушение зрения. При приеме резерпина у такого больного может случиться резкое повышение артериального давления. При обследовании у пациента обнаруживают высокое содержание в крови адреналина и норадреналина. Диагностируют феохромоцитому при помощи артериографии почечной артерии или компьютерной томографии. Лечение оперативное. Синдром Иценко-Кушинга развивается в результате увеличения синтеза глюкокортикоидных гормонов корой надпочечников. Симптомы заболевания увеличение массы тела, лунообразное лицо, общая слабость, стрии (растяжки) на боковых поверхностях тела. Диагностируют это заболевание при помощи исследования количества гормонов коры надпочечников в крови, ангиографии или компьютерной томографии. Если синдром Иценко-Кушинга возникает при опухоли коры надпочечников, лечение хирургическое. Первичный альдестеронизм (синдром Конна) возникает в результате аденомы надпочечника. При этом в надпочечнике производится большое количество альдостерона, гормона регулирующего работу почек. Проявляется повышением артериального давления, головными болями, приступами слабости, онемениями различных участков тела, возникающими из-за снижения количества калия в крови. Постепенно нарушается функция почек. Диагностируют первичный альдестеронизм при помощи ультразвукового исследования и компьютерной томографии. - Гемодинамическая (механическая) артериальная гипертензия возникает при коарктации аорты, недостаточности аортального клапана, незакрытом артериальном протоке, на поздних стадиях сердечной недостаточности. Чаще всего гемодинамическая артериальная гипертензия возникает при коарктации аорты – врожденном сужении участка аорты. При этом в сосудах отходящих от аорты выше места сужения артериальное давление резко повышено, а в сосудах отходящих ниже места сужения снижено. Для диагностики важна большая разница между артериальным давлением на верхних и нижних конечностях. Окончательно диагноз устанавливается при контрастном исследовании аорты. - Нейрогенная артериальная гипертензия возникает при заболеваниях нервной системы. К повышению артериального давления приводят опухоли головного мозга, инсульты, травмы и повышение внутричерепного давления. Экспериментальные модели. В эксперименте на животных стой¬кого повышения артериального давления можно добиться, последо¬вательно влияя на различные звенья системы нейрогуморальной ре¬гуляции сосудистого тонуса.
Выраженное и длительное повышение артериального давления развивается при одно- и двусторонней ишемии головного мозга, которая наступает после перевязки питающих мозг артерий (позво¬ночных, сонных артерий или ее ветвей). Это центрально-ишемическая гипертензия, обусловленная нарушением функционального со¬стояния корковых и подкорковых центров регуляции сосудистог тонуса.Вторая группа моделей основана на повреждении депрессорных
систем.Гейманс в 1931—1937 гг. и Н.Н.Горев в 1939 г. получили рефлексо¬генную гипертензию, или «гипертонию расторможения», после дву¬сторонней перерезки у кроликов и собак депрессорных нервов и си¬нусных ветвей языкоглоточного нерва. Механизм ее возникновения связан со снижением тормозящей («сдерживающей») импульсации с рефлексогенных зон области дуги аорты и сонной пазухи. Разру¬шение ядра солитарного тракта с помощью электролитического воз¬действия дает такой же результат. Почечные модели. В 1934 г. Гольдблатт воспроизвел хроническую гипертензию путем частичного сужения просвета обеих почечных артерий (реноваскулярная гипертензия). Эта модель гипертензии име¬ет ряд особенностей: во-первых, она удается лишь при частичном сужении просвета почечных артерий; во-вторых, ее можно воспро¬извести только при ограничении поступления крови в обе почки. В эксперименте на животных доказана также роль гормонов коркового вещества надпочечников в развитии артериальной ги пертензии (Селье, 1943). Особое значение при этом имеют минеп локортикоиды — дезоксикортикостерон и алъдостерон. Хроническое введение их в умеренных дозах чувствительным животным (крысам собакам, кроликам) с одновременным назначением им вместо пи тьевой воды раствора натрия хлорида приводит к значительному гипертензивному эффекту. Исключение натрия хлорида из воды и пи¬щи
приводит к тому, что артериальное давление в ответ на введение дезоксикортикостерона или альдостерона не повышается. Считают что непосредственной причиной гипертензии является увеличение содержания натрия в стенке сосудов. Введение хлорида натрия не только способствует развитию минералкортикоидной гипертензии, но и в состоянии вызвать ее без каких-либо дополнительных воз¬действий (солевая гипертензия).
В настоящее время известно, что почка может способствовать как повышению, так и понижению артериального давления.Первое наступает при стимуляции функции юкстагломеруляр-ного (околоклубочкового) аппарата почек. В его клетках при этом образуется ренин-протеолитический фермент, субстратом для кото¬рого служит а2-глобулин плазмы крови — ангиотензиноген. Секре¬ция ренина зависит от степени растяжения приносящих сосудов клубочков. Понятно, что нарушение кровообращения в почках (ишемия, снижение пульсового и среднего артериального давления) стимулирует этот процесс. Увеличение выработки ренина сопровож¬дается увеличением в крови концентрации ангиотензина I — продук¬та ферментативной реакции ангиотензиноген — ренин. Этот поли¬пептид (декапептид) под действием конвертирующего фермента крови превращается в ангиотензин //(октапептид). Последний в от личие от ангиотензина I обладает прямым влиянием на стенку, пре¬имущественно прекапиллярных сосудов. Частично сосудосуживающий эффект ангиотензина II опосредуется также ча стью вегетативной нервной системы (усиление функиии), корковым веществом надпочечников (увеличение секреции кортикостерена) и почек (усиление реабсорбиии ионов натрия). Это веществе являет¬ся наиболее мощным из всех известных в настоящее время прессоров крови и тканях (главным образом в почках) под действием фер¬мента ангиотензиназы ангиотензин II быстро разрушается. Здоровая почка (при нарушении кровообращения в другой поч¬ке) образует повышенное количество ангиотензиназы, тем самым предотвращая развитие стойкой гипертензии.
При нарушении гемодинамики в обеих почках их ангиотензиназная активность резко снижается, что способствует стойкому по¬вышению артериального давления. Следовательно, при нарушении кровообращения в почках артериальная гипертензия частично обус¬ловлена ренин-ангиотензиновой системой, частично — снижением выработки специфических и неспецифических ангиотензиназ.
4. Нарушение состава белков плазмы.
В плазме крови здорового человека 5 основных фракций (по убыванию электрофоретической подвижности) — альбуминовую (54-58%, 35-45 г/л), а также 4 фракции глобулинов — 0Cj (6-7%, 3-6 г/л), а2 (8-9%, 4-9 г/л), р, (13-14%, 6-11 г/л) иу(11-12%, 7-15 г/л).Каждая из фракций представлена не од¬ним, а несколькими, или даже многими, со¬вершенно разными по своей функции конк¬ретными белками, известными также под своими особыми названиями. Они объеди¬няются в группы по признаку совместной миграции в элекрическом поле. Нарушения белковой композиции плазмы -диспротеинемии..Нормальное количество и фракционное распределение белков плазмы обозначается, как эупротеинемия. Нарушения протеинограммы плазмы крови известны как диспроте¬инемий.К диспротеинемиям относятся увеличе¬ние концентраций белков плазмы (гиперпротеинемии), уменьшение этих концентраций (гипопротеинемии) и появление в плазме нео¬бычных белков, в норме не присутствующих там в сколько-нибудь значимых количествах (парапротеинемии). Если изменения отно¬сятся только к глобулиновым фракциям, го¬ворят о дисглобулинемиях.Гиперпротеинемия может быть ложной и отмечается при сгущении крови (гиперосмолярной дегидратации ).Истинная гиперпрогеинемия на¬блюдается только при парапротеинемиях и, практически всегда, касается глобулиновых фракций, то есть является гиперглобулинемией. Псевдогипопротеинемия сопровождает выраженную гемодилюцию. Истинные гипопротеинемии могут иметь различную эти¬ологию.Прежде всего, их делят на первичные (на¬следственные) и вторичные (приобретенные).Первичная гипоальбуминемия характер¬на для недоношеных детей, с их незрелой печенью.Наследственная анальбуминемия — аутосомно-рецессивное, проявляющееся гипопротеинемией за счёт пoчти полного отсутствия альбумина (менее 3% белка плазмы). Врождённая агаммаглобулинемия на¬блюдается при сцепленном с Х-хромосомой рецессивном синдроме Брутона.Первичную гипопротеинемию с пониже¬нием содержания и альбумина, и глобулинов, особенно, их у-фракции, находят при экссудативной энтеропатии у детей. Пациенты страдают хронической неинфекционной диа¬реей и теряют через кишечник большие коли¬чества лимфы и тканевой жидкости с белком,причём обратное всасывание аминокислот из кишечника значительно нарушено. Вторичные гипопротеинемии
, в отличие от первичных, встречаются гораздо чаще. Как правило, гипоальбуминемия при них не со¬провождается гипоглобулинемией. Напро¬тив — в силу системного действия цитокинов, которое наблюдается при многих из по¬рождающих вторичные гипопротеинемии заболеваний, формируются преиммунный и иммунный ответ и происходит усиление син¬теза положительных глобулинов острой фазы. Следовательно, вторич¬ная гипопротеинемия — это, чаще всего гипо¬альбуминемия на фоне гиперглобулинемии. Наиболее важные этиологические факто¬ры вторичных гипопротеинемии следующие: Пищевая белковая недостаточность, в частности — квашиоркор и алиментар¬ный маразм.
Усиленные внекишечные потери белка тоже чреваты гипопротеинемией. Данная группа факторов включает, прежде всего, интенсивные патологические потери бел¬ка через почки. Почечная потеря белка в норме пренебрежимо мала и составляет не более 60-80 мг/сутки (А.С. Чиж, 1983). Почечный фильтр характеризуется нали¬чием слоя крупномолекулярных белков на поверхности фенестр капиллярного эндотелия. Эти белки затрудняют фильт¬рацию более мелких протеиновых моле¬кул. К тому же, поры базальной мембра¬ны клубочка имеют диаметр меньший, чем гидратированный диаметр молекулы альбумина. Фильтрации препятствует и одноимённый отрицательный заряд нор¬мальных плазменных белков, с одной сто¬роны, и структур фильтра с другой, обусловливающий электростати¬ческое отталкивание между ними. Поэто¬му, у здорового человека первичная моча содержит небольшое количество мелко¬дисперсных белков и пептидов, которые проходят через поры фильтрующей мем¬браны, однако, практически все эти бел¬ки захватываются путём пиноцитоза, гидролизуются до аминокислот и реабсорбируются. Выделение повышенных количеств белка с мочой именуется протеинурией.Протеинурия бывает ренальная, преренальная и постренальная. сле¬дует отметить, что чаще всего встречаются ренальные причины: так, при гломерулонефритах и пиелонефритах та или иная степень протеинурии характерна для более чем 99% больных. Наиболее важной характеристикой протеинурии служит степень её селективно¬сти. Почечные механизмы протеинурии нео¬днозначны. Этот симптом может отражать: 1.Повышенную проницаемость повреж¬дённого клубочкового фильтра и возрас¬тание фильтрации протеиновых молекул различного диаметра, превышающее мак¬симальную производительность системы реабсорбции (например, при остром диф¬фузном гломерулонефрите).2Понижение реабсорбции белка в прокси¬мальных канальцах при неизменной филь¬трации (например, при классическом пер¬вичном нефротическом синдроме).3.Увеличение выделения белка эпителием канальцев (например, при синдроме Фанкони).4.Комбинацию части или всех вышепере¬численных механизмов(например, при различных хронических иммунопатоло¬гических поражениях почек).
Среди преренальных причин потери бел¬ка с мочой, имеющих тесную связь с наруше¬ниями протеинограммы плазмы, можно ука¬зать на парапротеинемии , когда в моче присутствуют фрагменты антител — белки Бенс-Джонса. Среди постренальных причин, в контексте целей данного раздела, заслуживают упоминания гиперсекреция желез мочевыводящих путей и протеинурия, смешанная с пиурией и гематурией, которая может сопровождать инфекции урогенитального тракта.Массивная протеинурия, превышающая 3,5 г/сутки (и даже микропротеинурия при длительном её существовании) может выз¬вать значительное понижение уровня белка в плазме. Наиболее выраженная массивная высокоселективная протеинурия и гипопро-теинемия (гипоальбуминемия) типичны для нефротического синдрома. При тяжелом не¬фротическом синдроме не редкость падение концентрации общего плазменного белка ниже 30 г/л. Это сочетается с гиперлипопротеинемией (гиперхолестеринемией) и нефротическими отёками. Некишечные потери белка, приводящие к снижению его плазменной концентрации, могут происходить и через кожу — выражен¬ной плазмореей характеризуется, прежде все¬го, ожоговая болезнь, при которой теряются, в значительной мере, IgG. При синдроме Иценко-Кушинга отмеча¬ется нерезко выраженная гипопротеинемия, которую связывают с действием еще одного механизма — усиленного катабо¬лизма плазменного альбумина.Гипопротеинемия характеризуется без¬белковыми отёками. Классическая концеп¬ция трактует их патогенез весьма просто — так как уменьшается онкотическое давление плазмы, равнодействующая старлинговских векторов на границе плазмы и тканевой жидкости меняет своё направление, околорав¬новесная зона сдвигается в сторону посткапил¬лярных венул, и происходит усиленная транс¬судация натрия и воды во внесосудистый бассейн. По этой концепции, снижение объема плазмы ведет к вторичной волюмос-берегаюшей реакции организма и гиперальдостеронизму, закрепляющему избыток на¬трия и воды.Гипоальбуминемия имеет и еще одно важ¬ное патогенетическое следствие. Снижается возможность плазмы связывать и инактивировать эндогенные и экзогенные токсины (билирубин, лекарства и другие ксенобиоти¬ки). Именно поэтому антитоксическая резистентность уменьшена у лиц с низким содер¬жанием белка в плазме крови. Помимо гипопротеинемий, большое кли¬нико-диагностическое значение имеют парапротеинемии.Этиология парапротеинемий связана, прежде всего, с неопластическими клональными пролиферациями мутантных линий плазматических клеток. Эти клоны синтези¬руют аномально большое количество имму¬ноглобулинов или их отдельных цепей.Наиболее важна среди парапротеинемий поражающая до 15% от всех онкогематологи¬ческих больных миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера). При данном заболева¬нии имеются множественные очаги — коло¬нии миеломных клеток в костях. Плазмати¬ческие клетки неопластического клона могут вырабатывать (в порядке убывания частоты) IgG, IgM, IgD, IgA, IgE; или же свободные лёгкие, либо тяжёлые цепи иммуноглобули¬нов. При парапротеинемиях, особенно, болезни Рустицкого-Калера, час¬то развивается амилоидоз. К парапротеинемиям примыкает понятие криоглобулинемии. Так именовали раньше сборную группу нарушений композиции глобулинов плазмы, при которых она имеет тенденцию к формированию желе на холоде. На самом деле, из парапротеинемий только IgM-секретирующие миеломы и лимфомы могут сопровождаться криоглобулинемией. Во многих случаях криоглобулинемия опре¬деляется наличием низкоаффинных холодовых аутоантител класса IgM против антиге¬нов эритроцитов (холодовая гемолитическая анемия) или антигенов плазмы (ревматоид¬ные факторы).