Билет № 37
1.Повреждение лизосом и пероксисом.Митохондриальные болезни.
Лизосомальная мембрана весьма стабиль¬на и не повреждается даже при наличии в ли-зосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды.
Но гипоксия, ацидоз, ра¬диация, голодание, избыток и недостаток ви¬таминов А, Е и D, ряд ядов (например, энд¬токсины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран.
При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе.
Неперевариваемые остатки липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохра¬няются и подвергаются перекисному окисле¬нию во вторичных лизосомах, давая коричне¬во-желтый стабильный пигмент — липофус¬цин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными по¬следствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и маркирует процессы старения.
Помимо липофусцина, в лизосомах фаго¬цитов могут сохраняться (и довольно долго) различные неметаболизируемые частицы.
При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения. К лизосомолъным болезням относятся бо¬лезни накопления липидов и гликолипидов (на¬пример, наследственные ганглиозидозы — бо¬лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед¬ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А. В, С и D — гепарансульфатозы, болезнь Моркио — ке-ратансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дер-матансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы). Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата.
Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не за¬вершили фагоцитоз, создает условия для раз¬вития гиперергических реакций замедленно¬го типа и формирования гранулем. Поэтому многие подоб¬ные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифи¬лис) сопровождаются гранулематозным вос¬палением. Показано, что лизосомальные ан¬тигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.
Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ¬ных функций, включая образование и инак¬тивацию перекиси водорода, окисление жир¬ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.
Наследственный дефект, связанный с от¬сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не¬сколько месяцев при явлениях иммунодефи¬цита и гипоксии.
Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци¬тозе. Во время повреждения клетки альтера¬ция пероксисом способствует процессам об¬разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер¬генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.
При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количе¬ство мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к ос¬вобождению значительного количества актив¬ных кислородных радикалов, что способству¬ет вторичному повреждению клеток.
Повреждение митохондрий
Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митохондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.
Приобретённые повреждения митохондрий происодят в виде разобщения окисления и фосфорилирования, н-р под действием ядов. Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком
При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ.
Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.
Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны.
авитаминозами по витаминам В2, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.
Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания. Так действуют на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию, как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться. Митохондриальные болезни.Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней»:
А)С нарушением утилизации субстратов
1.дефицит карнитина
2.дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы
3.дефицит пируватоксидазы
Б)С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии
1.синдром Люфта
2.нарушение НАДН-окисления
3.дефицит сукцинилдегидрогеназы
4.дефицит цитохромаb
5.дефицит цитохромас
6.дефицит цитохромоксидазы аа3
7.дефицит митохондриальной АТФ-азы
Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторов увеличение количества митохондрий в клетках.
У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте — от младенчества, до старости.
Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии.
При синдроме Кирнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатия приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией, гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для энергообеспечения при длительных усилиях.
На начальной, обратимой стадии клеточ¬ного повреждения, повреждение клеток выражается структур¬но в образовании цитоплазматических выпя¬чиваний на поверхности клетки. У клеток, обладающих микроворсинками, они могут сглаживаться и исчезать. Нарушаются меж¬клеточные контакты.
В дальнейшем, прогрессирующее по¬вреждение клеточных мембран приводит к формированию миелиновых фигур, в резуль¬тате диссоциации белковых и липидных ком¬понентов мембраны, обнажения гидрофоб¬ных фосфатидов и захвата воды, расслаива¬ющей мембрану.
При необратимом повреждении в плазмолемме наблюдаются разрывы. Последствием глубокого повреждения клеточных мембран является выход составных частей клетки в межклеточную жидкость.
2. Стадии лихорадки.
Стадии лихорадки. Соотношение между теплопродукцией и тепло¬отдачей. Лихорадочный процесс всегда проходит 3 стадии, в соответ¬ствии с чем температурная кривая состоит из трех частей. В I стадии (st. incrementi) температура тела повышается, во II (st. fastigi) — удерживается некоторое время на повышенном уровне, в III (st. dec-rementi) — снижается до исходного уровня.
I. Стадия повышения температуры. Подъем температуры на этой стадии отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теп¬лопродукция превышает теплоотдачу. Изменяется и та, и другая, но главное значение при этом имеет ограничение теплоотдачи, что не только эффективнее относительно скорости разогревания тела, но и экономнее для организма, так как не требует дополнительных энергетических затрат.
Теплоотдача уменьшается в результате сужения периферических сосудов и снижения притока теплой крови к тканям, торможения потоотделения и угнетения испарения, сокращения у животных мышц волосяных луковиц и взъерошивания шерсти, увеличиваю¬щей теплоизоляцию. Эквивалентом этой реакции у человека служит появление «гусиной кожи». Увеличение теплопродукции достигается в результате активиза¬ции обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фо¬не повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение хо¬лода - озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эф¬ферентные импульсы к двигательным нейронам - возникает дрожь. Одновременно с этим усиливается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. Это является результатом трофического действия нервов на ткань, вследствие которого активируются ферменты, увеличиваются потребление кислорода и выработка тепла.
В разбалансировании теплового гомеостаза определенную роль могут играть также гуморальные факторы. Известно, что некоторые бактериальные токсины обладают способностью разобщать окисле¬ние и окислительное фосфорилирование и тем самым способство¬вать образованию тепла. Этот дополнительный термогенез может ус¬корить повышение температуры в I стадии лихорадки.
II. Стадия удержания повышенной температуры. После того как в I стадии лихорадки температура повысилась до определенного уровня, она удерживается на нем в течение некоторого времени (дни, часы). Так как при этом повышается теплоотдача, то дальней¬шего возрастания температуры не происходит. Включение теплоот¬дачи осуществляется благодаря расширению периферических сосу¬дов; бледность кожи сменяется гиперемией. Кожа становится горячей на ощупь. Возникает ощущение жара.
Поддержание температуры на повышенном уровне объясняется тем, что под влиянием лейкоцитарного пирогена меняется устано¬вочная точка центра терморегуляции. На этом уровне возобновляет¬ся механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых значительно превышает таковую в норме
По степени повышения температуры во II стадии лихорадки раз¬личают следующие ее виды: субфебрильная — до 38°С; умеренная — 38—39°С; высокая — 39—4 ГС; гиперпиретическая — выше 4 ГС.
Новый уровень температуры, ее колебания в течение суток опреде¬ляются рядом факторов, из которых решающее значение имеют коли¬чество пирогенов и чувствительность к ним центров терморегуляции. Кроме того, имеют значение мощность системы отведения тепла, точ¬ность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ-разобщителей и, наконец, наличие в организме энергетического запаса материала, прежде всего жира. У истощенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорадки. У детей она развивается быстро, у стариков - медленно, до невысокого уровня.
III. Стадия снижения температуры. После прекращения дей¬ствия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального уровня. Накопившееся в организме тепло выводится в результате расширения кожных сосудов, появления обильного пота и частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным, литиче-ским (в течение нескольких суток) или быстрым, критическим . В последнем случае возможно слишком резкое рас¬ширение сосудов, а при сочетании с интоксикацией может
насту¬пить опасный для жизни коллапс .
3. Острая почечная недостаточность.
Острая недостаточность почек (ОНП) связана с дей¬ствием 3 групп факторов: преренальных, ренальных и постренальных.
Преренальные факторы ОНП: 1) кровопотеря, ожоги, неукроти¬мая рвота, профузные поносы, использование диуретиков, вслед¬ствие чего резко уменьшается объем внутрисосудистой и внеклеточ¬ной жидкости; 2) сосудистые формы шока (септический, анафилак¬тический), коллапс, сопровождающиеся увеличением емкости сосу¬дистого русла и падением артериального давления; 3) острая (ин¬фаркт миокарда, эмболия легочной артерии) и хроническая недоста¬точность сердца.
Ренальные факторы ОНП: 1) местные нарушения кровообраще¬ния в почках (тромбоз, эмболия почечной артерии, тромбоз почеч¬ных вен; ишемия, обусловленная преренальными факторами; синд¬ром внутрисосудистого свертывания крови); 2) острые заболевания почек воспалительной природы - острый интерстициальный не¬фрит, острый гломерулонефрит, васкулит; 3) нефротоксические вли¬яния (антибиотики, соли тяжелых металлов, органические раство¬рители, рентгеноконтрастные вещества, токсикоз беременных, диа¬бетическая кома, интоксикация грибным и змеиным ядом; анаэроб¬ная инфекция, сепсис и перитонит, печеночная недостаточность; 4) повреждающее действие пигментов (гемоглобина — при массив¬ном внутрисосудистом гемолизе, миоглобина — при массивном травматическом и нетравматическом рабдомиолизе).
Постренальные факторы ОНП: 1) обструкция мочеточников (камни, опухоли, сгустки, некротические массы - изнутри; опухоли, увеличенные лимфатические узлы, спайки - извне); 2) задержка вы¬деления мочи на уровне выхода из мочевого пузыря (аденома, опу¬холь простаты).
Основным механизмом развития ОНП является вре¬менная ишемия почек, преимущественно коркового вещества, обус¬ловленная гиповолемией, спазмом афферентных артериол, диссе-минированным внутрисосудистым свертыванием крови с микро-тромбообразованием или непосредственным поражением почечных сосудов. Следствием этого являются выраженное снижение фильт¬рационного давления и клубочковой фильтрации, выключение дея¬тельности определенного количества нефронов. Если нарушение почечного кровотока непродолжительно, то ОНП является обрати¬мым состоянием (функциональная фаза ОНП). Затяжная ишемия вызывает необратимые структурные изменения клубочков и канальцев, что соответствует структурной фазе ОНП.
При действии нефротоксических факторов (токсических, ин¬фекционных) наряду с нарушением кортикального кровотока важ¬ное значение приобретает прямое повреждение структур клубочков и канальцев. При этом скорость клубочковой фильтрации может уменьшаться и вторично — в связи с обструкцией просвета каналь¬цев некротическими массами или в связи с утечкой фильтрата через стенку поврежденных канальцев в интерстиций. Повышение давле¬ния в капсуле Шумлянского—Боумена или в интерстиций приводит к падению эффективного фильтрационного давления.
Допускается возможность вторичного снижения скорости клу¬бочковой фильтрации по механизму клубочково-канальцевой об¬ратной связи.
В условиях повреждения клеток проксимальных канальцев нару¬шается реабсорбция Na+. Повышенная концентрация последнего в дистальных канальцах воспринимается macula densa, что приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы, спазму афферентных артериол, уменьшению кровотока и скорости клубочковой фильтра¬ции.
При обструктивных состояниях мочевыводящих путей причиной уменьшения скорости клубочковой фильтрации является повыше¬ние давления в капсуле Шумлянского—Боумена (в ранние сроки ОНП-до12ч).
Позже снижается и интенсивность почечного кровотока (под действием ангиотензина и тромбоксана А2).
В клиническом течении ОНП выделяют четыре стадии: 1) на¬чальную; 2) олигоанурии; 3) полиурии; 4) выздоровления.
Наиболее характерные и выраженные нарушения наблюдаются в стадии олигоанурии. Наряду с резким снижением диуреза вплоть до полного его прекращения наблюдаются гиперазотемия, нарушение водно-электролитного гомеостаза и кислотно-основного равнове¬сия. Основные клинические проявления этой стадии: отек головно¬го мозга, интерстициальный отек легких, в целом клиническая кар¬тина водного отравления организма; тяжелые нарушения деятельно¬сти системы кровообращения — понижение сократительной функ¬ции сердца, нарушения ритма в виде экстрасистолии, брадикардии, блокады; гипотензия с последующим переходом в гипертензию; рас¬стройство дыхания по типу Куссмауля (признак ацидоза); тяжелые расстройства функций нервной системы — головная боль, рвота, арефлексия, нарушение сознания, судороги, кома, прогрессирую¬щая анемия и др. Все эти явления обусловлены сдвигами в состоя¬нии гомеостаза.
Большая часть больных, страдающих острой недостаточностью почек, погибает на высоте этой стадии. При более благоприятном течении заболевания, а главное, при проведении эффективных те¬рапевтических мероприятий спустя 5—10 дней наступает переход в стадию восстановления диуреза и полиурии. Повышение клу¬бочковой фильтрации обусловлено как восстановлением этого процесса в действующих нефронах (в начальном периоде поли¬урии), так и последующим (по истечении нескольких месяцев) увеличением МДН.
Позднее восстанавливаются и другие почечные функции (спо¬собность к концентрированию мочи, аммонио- и ацидогенез и др.).
4.Нейрогенная анорексия и булимия. Истощение и кахексия.
НА — болезнь юных девушек и моло¬дых женщин. 95% больных женского пола и у 80% болезнь наступает в первые 7 лет после прихода месячных. Болеют, как прави¬ло, представительницы образованных слоев населения . Подростковые психологи отме¬чают тревожную тенденцию учащения НА по мере торжества в mass media нового идеала женской красоты и социальности.
К НА существует и полигенная наслед¬ственная предрасположенность. Фак¬тором риска является и психоэмоциональ¬ный стресс, в частности, порождённый исходно повышенной массой тела и подрос¬тковым кризисом самооценки.
Основными диагностическими призна¬ками НА служат:
- Дизморфофобия, при которой больная вос¬принимает собственный вес как повышен¬ный, собственные формы — как неизя¬щные и испытывает навязчивое стремле¬ние похудеть. Ощущение избыточной массы тела не проходит, а стремление поху¬деть не исчезает, несмотря на истощение.
- Аменорея (первичная или вторичная). Эндокринной основой этого симптома при НА является понижение продукции гонадотропинов гипофиза и инфан¬тильная неотвечаемость аденогипофиза на i ипоталамический люлиберин.
Несмотря на то, что больные хотят есть, они отрицают или преуменьшают такие интерорецептивные ощущения, как го¬лод, утомление, депрессию.. Характерной психологической особенностью жертв НА является большая зависимость от мнений и оценок окружающих, отсут¬ствие уверенности в себе.
- Внешний вид больных нередко включает проявления каротинемической ложной желтухи. На теле имеются пушковые во¬лосы («лануго»).
В основе патогенеза НА лежат нейроэндокринные нарушения. Известно участие гипоталамуса, амигдалы и лимбических структур в формировании пищевого поведения. Так, при разрушении амигдалы возникает исчезновение пищевых предпочтений, то есть еда теряет положительные эмоциональные корреляты. При НА снижена продукция эстрогенов, что вызывает остеопороз. Многие черты эндокринно-метаболической картины НА совпадают с типовыми изменениями, на¬блюдаемыми и при других формах голодания (в частности, нарушения тиреоидной и соматотропиновой регуляции). Однако, продукция вазопрессина понижена, а не увеличена как при многих других формах голодания.
Наиболее интересной особенностью гор¬мональной регуляции при НА считается об¬наруженная у значительного числа пациен¬ток с этим диагнозом аномально высокая концентрация кахексина в крови. В спинномозговой жидкости больных НА отмечается повышенная концентрация аппетит-подавляющего гормона холецистокинина.
Несмотря на лечение, болезнь рецидиви¬рует всю жизнь и может вызвать гибель боль¬ных (больничная летальность до 6%) — от ис¬тощения и сопутствующей гипокалиемии, вызывающей аритмии.
Более мягкой формой того же расстрой¬ства, что и НА, считается нейрогенная були¬мия. При булимии попытки сбросить вес не характеризуются той степенью самоотрече¬ния и фанатизма, как при НА. Поэтому, че¬рез некоторое время соблюдения диеты сле¬дует эпизод «запойной еды», когда больная поглощает огромное количество пищи, причём, совсем не относящейся к делика¬тесам. Рекордный уровень ежедневного по¬требления энергии при этом превышает 50 000 ккал/сутки! После такого пароксизма наступает раскаяние и попытки «очис¬титься» в том числе —с помощью индук¬ции рвоты и применения слабительных.
В отличие от НА, при нейрогенной були¬мии вес держится в норме или понижен слегка. В отличие от других форм булимии, приступы повышенного аппетита чередуют¬ся с периодами отказа от еды и попытками «чисток». Нейрогенная булимия встречается в несколько раз чаще, чем НА. Ее развитию способствуют наслед¬ственная предрасположенность и особенно¬сти семейного воспитания. Нейрогенная булимия связана с особенностями продук¬ции эндогенных опиатов после акта еды. Указывалось также на дефицит аппетит-по¬давляющих регуляторов серотонина и холецистокинина в спинномозговой жидкости пациенток на высоте булимического при¬ступа. При нейрогенной булимии, в отличие от НА, продукция Л Г в ответ на люлиберин и секреция пролактина повышены, половая
функция более чем у половины больных со¬хранна. В целом, эта фор¬ма расстройства пищевого поведения проте¬кает более благоприятно, чем НА.
Вместе с тем, эпизоды рвоты приводят к эзофагиту, фарингиту, аспирационным брон-холёгочным нарушениям и аритмиям, которые могут вызвать смертельный исход. С течением вре¬мени у больных прогрессирует депрессия, при тяжелой булимии не менее 5-6 % из них предпринимают суицидные попытки. Оба расстройства протекают у мужчин тяжелее, чем у женщин.
Истощение и кахексия.
Истощение характери¬зуется понижением жировых запасов орга¬низма. При этом существенное повышение смертности начинается при 20—25% дефици¬те индекса массы тела (ниже 20 кг/м}). Край¬няя степень истощения, с потерей более чем 50% от нормальной массы тела называется кахексией.
Кахексия может быть экзогенной — при голодании, и эндогенной-см далее. Церебральная или психогенная форма наблюдается при нейрогенной анорексии — булимии. Это заболева¬ние, в патогенезе которого особенно важна гиперпродукция кахексина и других пепти¬дов, угнетающих активность центров голода и стимулирующих катаболизм. В последнее время появились дан¬ные, что кахексин препятствует действию эндотелиальной липопротеиновой липазы и переходу жирных кислот в адипоциты.
Кахексия и афагия развиваются при нару¬шении продукции нейропептида Y в гипота-ламических вентро-латеральных ядрах. Это может быть результатом некроза соответству¬ющих клеток под действием травм, опухолей, нарушений кровообращения. При болезни Симмондса развивается гипопитуитаризм с сочетанным поражением вентро-латераль-ного гипоталамуса. Это ведет к анорексии и крайнему истощению.Сам по себе гипопитуитаризм, без гипоталамических нарушений, к кахексии не ведет и может даже сопровождаться ожире¬нием. Известное значение при гипоталамо-гипофизарной форме кахексии имеет и вто¬ричная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся у таких больных.
При нейрогенной анорексии гиперпро¬дукция кахексина может считаться первич¬ной. Все эти состояния сопровожда¬ются вторичной гиперкахексинемией, сни¬жением аппетита, усилением катаболизма и истощением жировых запасов. Примерами могут служить раковая кахексия, раневое и ожоговое истощение, кахексия при туберку¬лёзе, некоторых аутоиммунных болезнях. При онкологических заболеваниях причины кахексии множественны. Кроме кахексина, обнаружен протеогликан, синтезируемый в организме раковых больных, который уско¬ряет расщепление белка в мышцах и других тканях больных. Какое-то значение придают и эффекту метаболического обкрадывания организма хозяина опухолевыми клонами, которые значительно менее эффективно ис¬пользуют энергоресурсы.
Установлено, что тканевые макрофаги увеличивают продукцию кахексина и при хронической венозной гиперемии. Именно это служит одним из ведущих механизмов кахексии при хронической сердечной не¬достаточности. Дополнительными фактора¬ми, усугубляющими истощение у таких боль¬ных, считаются застой и нарушение всасыва-ния в кишечнике, нарушения усвоения пищевых веществ в застойной печени, рвота и анорексия при интоксикации сердечными гликозидами, а также увеличение основного обмена.
Важной причиной кахексии служит гипоинсулинизм. При инсулинопеныческом сахар¬ном диабете выпадают анаболические функ¬ции инсулина в отношении липидов и белков. К исхуданию приводят гиперглюкагонемия при глюкагономах и гиперсоматостатинемия — при соматостатиномах. В обоих случаях понижается продук¬ция и возрастает расщепление жиров в адипоцитах.
Крайнее истощение развивается при хро¬нической недостаточности функций корко¬вого вещества надпочечников (болезни Аддисона), в связи с гипокортицизмом. При этом имеет значение отсутствие липогенетического действия глюкокортикоидов. Однако, от¬части снижение веса здесь обусловлено и обезвоживанием, характерным для таких больных из-за усиленных потерь натрия.
Кахексия присутствует при тяжелых дли¬тельных поражениях ЖКТ, связанных с ма-льабсорбцией. Отчасти, это вызвано наруше¬нием усвоения пищи, кроме того имеет зна¬чение повышение продукции кахексина при инфекционных, онкологических и аутоим¬мунных поражениях ЖКТ,
Таким образом, в патогенезе большинства форм истощения, не связанного с экзоген¬ным голоданием, в настоящее время решаю¬щее значение придают не простому дефици¬ту калорий, а нарушениям сигнальных взаи¬моотношений с участием кахексина и других регуляторов.
Местные формы утраты жировых запасов
Существуют также локальные и региональ¬ные разновидности утраты жировых запа¬сов — липоатрофии. Среди них большой интрес представляют болезнь Барракера-Симмондса, генерализованная липоатрофия, се¬мейная аутосомно-доминантная липодистро-фия и некоторые другие местные формы.
Утрата жировой ткани очагового характе¬ра наступает и при остром некротическом панникулите.
Генерализованная липоатрофия (липоатрофический диабет) характеризуется приоб¬ретенной или наследственной аутосомно-рецессивной атрофией периферической и висцеральной жировой ткани (щадится только околосуставной, эпидуральный, рет-роорбитальный, ладонный и подошвенный жир, а при приобретенных формах — лице¬вой). Болезнь сопровождается гиперлипопротеинемией V типа, стеатозом печени, иногда вторичным ксантоматозом, и все¬гда — инсулинорезистентным сахарным диа¬бетом. Приобретенные формы провоцируют¬ся инфекциями, особенно часто мононуклеозом, корью и коклюшем, могут проявиться при болезни фон Базедова и беременности.
У больных липодистрофией иногда фиксируются высокие титры аутоан-тител к инсулиновым рецепторам. Адипоциты теряют жир и приобретают фибробласто-подобный вид.
При генерализованной форме предпола¬гают наличие в крови липидмобилизующих факторов. Не ис¬ключен дефицит естественного ингибитора гормонозависимой липазы или выпадение липогенетического действия инсулина. Бло¬када действия инсулина носит комбиниро¬ванный рецепторно-пострецепторный ха¬рактер. Поскольку инсулинорезистентность в печени и мышцах выражена меньше, чем в жировой ткани, кетоацидоз при данной ано¬малии встречается редко.
При парциальных формах пересадка жи¬ровой ткани со здоровых участков в атрофичные приводит к их вовлечению в атрофию, обратная трансплантация ведет к прекраще¬нию потери триглицеридов в аутотрансплантате. . При данной форме липодистрофии имеется ускорение роста в препубертатном периоде, зависящее от имитации эффектов инсулиноподобного фактора роста избыт¬ком инсулина. У женщин наблюдаются гир-сутизм, поликистоз яичников, у лиц обоего пола часты поражения почек и бывает сни¬жен интеллект. Стеатоз печени может закон¬читься циррозом. Регулярно отмечается не¬специфический кожный симптом инсулино-резистентности acantosis nigricans в виде бархатистых темных пятен на коже. Инте¬ресно, что очаговой липоатрофии способ¬ствует подкожное введение инсулина при ИЗСДI, а ее очаги нередко образуются имен¬но в области инъекций.
Болезн ь Барракера - Симмондса (приобретенная парциальная липодистрофия) пора¬жает, почти исключительно, женщин. Забо¬левание характеризуется чаще всего прогрес¬сирующей нисходящей атрофией жировой ткани, начиная с головы («голова мертвеца») вниз, вплоть до охвата всей верхней полови¬ны туловища. Жир на бёдрах и ягодицах не только сохраняется, но и может дополни¬тельно откладываться. Болезнь, скорее всего, носит иммунопатологический характер, ибо при ней регулярно обнаруживают дефицит факторов комплемента.
Известны и другие локальные липоатрофические синдромы: аутосомно-доминантная л ипоатрофия конечностей, сочетанная с синдромом Ригера (пороки развития зубов и глаз); опоясывающая абдоминальная л ипоат¬рофия у грудных детей, циркулярная и полу¬циркулярная л ипоатрофия конечностей и т.д.
Панникулит представляет собой острое воспаление жировой клетчатки, охватываю¬щее очаги в пределах ее долек. Панникулит протекает остро, заканчивается некрозом жировой ткани, сопровождается иногда ли¬хорадкой, ответом острой фазы и лейкемоид-ной реакцией. В развитии этого нарушения большое значение имеет дефицит ингибито¬ров протеаз. Наибо¬лее тяжелая форма некротического паннику¬лита — диссеминированный некроз жировой ткани — наблюдается при остром панкреати¬те и распадающихся опухолях поджелудоч¬ной железы. Ее характерным осложнением подчас служит гипокальциемия из-за связы¬вания кальция мылами, образующимися в разрушаемой жировой клетчатке.
1.Повреждение лизосом и пероксисом.Митохондриальные болезни.
Лизосомальная мембрана весьма стабиль¬на и не повреждается даже при наличии в ли-зосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды.
Но гипоксия, ацидоз, ра¬диация, голодание, избыток и недостаток ви¬таминов А, Е и D, ряд ядов (например, энд¬токсины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран.
При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе.
Неперевариваемые остатки липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохра¬няются и подвергаются перекисному окисле¬нию во вторичных лизосомах, давая коричне¬во-желтый стабильный пигмент — липофус¬цин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными по¬следствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и маркирует процессы старения.
Помимо липофусцина, в лизосомах фаго¬цитов могут сохраняться (и довольно долго) различные неметаболизируемые частицы.
При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения. К лизосомолъным болезням относятся бо¬лезни накопления липидов и гликолипидов (на¬пример, наследственные ганглиозидозы — бо¬лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед¬ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А. В, С и D — гепарансульфатозы, болезнь Моркио — ке-ратансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дер-матансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы). Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата.
Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не за¬вершили фагоцитоз, создает условия для раз¬вития гиперергических реакций замедленно¬го типа и формирования гранулем. Поэтому многие подоб¬ные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифи¬лис) сопровождаются гранулематозным вос¬палением. Показано, что лизосомальные ан¬тигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.
Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ¬ных функций, включая образование и инак¬тивацию перекиси водорода, окисление жир¬ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.
Наследственный дефект, связанный с от¬сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не¬сколько месяцев при явлениях иммунодефи¬цита и гипоксии.
Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци¬тозе. Во время повреждения клетки альтера¬ция пероксисом способствует процессам об¬разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер¬генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.
При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количе¬ство мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к ос¬вобождению значительного количества актив¬ных кислородных радикалов, что способству¬ет вторичному повреждению клеток.
Повреждение митохондрий
Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митохондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.
Приобретённые повреждения митохондрий происодят в виде разобщения окисления и фосфорилирования, н-р под действием ядов. Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком
При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ.
Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.
Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны.
авитаминозами по витаминам В2, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.
Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания. Так действуют на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию, как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться. Митохондриальные болезни.Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней»:
А)С нарушением утилизации субстратов
1.дефицит карнитина
2.дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы
3.дефицит пируватоксидазы
Б)С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии
1.синдром Люфта
2.нарушение НАДН-окисления
3.дефицит сукцинилдегидрогеназы
4.дефицит цитохромаb
5.дефицит цитохромас
6.дефицит цитохромоксидазы аа3
7.дефицит митохондриальной АТФ-азы
Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторов увеличение количества митохондрий в клетках.
У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте — от младенчества, до старости.
Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии.
При синдроме Кирнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатия приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией, гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для энергообеспечения при длительных усилиях.
На начальной, обратимой стадии клеточ¬ного повреждения, повреждение клеток выражается структур¬но в образовании цитоплазматических выпя¬чиваний на поверхности клетки. У клеток, обладающих микроворсинками, они могут сглаживаться и исчезать. Нарушаются меж¬клеточные контакты.
В дальнейшем, прогрессирующее по¬вреждение клеточных мембран приводит к формированию миелиновых фигур, в резуль¬тате диссоциации белковых и липидных ком¬понентов мембраны, обнажения гидрофоб¬ных фосфатидов и захвата воды, расслаива¬ющей мембрану.
При необратимом повреждении в плазмолемме наблюдаются разрывы. Последствием глубокого повреждения клеточных мембран является выход составных частей клетки в межклеточную жидкость.
2. Стадии лихорадки.
Стадии лихорадки. Соотношение между теплопродукцией и тепло¬отдачей. Лихорадочный процесс всегда проходит 3 стадии, в соответ¬ствии с чем температурная кривая состоит из трех частей. В I стадии (st. incrementi) температура тела повышается, во II (st. fastigi) — удерживается некоторое время на повышенном уровне, в III (st. dec-rementi) — снижается до исходного уровня.
I. Стадия повышения температуры. Подъем температуры на этой стадии отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теп¬лопродукция превышает теплоотдачу. Изменяется и та, и другая, но главное значение при этом имеет ограничение теплоотдачи, что не только эффективнее относительно скорости разогревания тела, но и экономнее для организма, так как не требует дополнительных энергетических затрат.
Теплоотдача уменьшается в результате сужения периферических сосудов и снижения притока теплой крови к тканям, торможения потоотделения и угнетения испарения, сокращения у животных мышц волосяных луковиц и взъерошивания шерсти, увеличиваю¬щей теплоизоляцию. Эквивалентом этой реакции у человека служит появление «гусиной кожи». Увеличение теплопродукции достигается в результате активиза¬ции обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фо¬не повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение хо¬лода - озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эф¬ферентные импульсы к двигательным нейронам - возникает дрожь. Одновременно с этим усиливается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. Это является результатом трофического действия нервов на ткань, вследствие которого активируются ферменты, увеличиваются потребление кислорода и выработка тепла.
В разбалансировании теплового гомеостаза определенную роль могут играть также гуморальные факторы. Известно, что некоторые бактериальные токсины обладают способностью разобщать окисле¬ние и окислительное фосфорилирование и тем самым способство¬вать образованию тепла. Этот дополнительный термогенез может ус¬корить повышение температуры в I стадии лихорадки.
II. Стадия удержания повышенной температуры. После того как в I стадии лихорадки температура повысилась до определенного уровня, она удерживается на нем в течение некоторого времени (дни, часы). Так как при этом повышается теплоотдача, то дальней¬шего возрастания температуры не происходит. Включение теплоот¬дачи осуществляется благодаря расширению периферических сосу¬дов; бледность кожи сменяется гиперемией. Кожа становится горячей на ощупь. Возникает ощущение жара.
Поддержание температуры на повышенном уровне объясняется тем, что под влиянием лейкоцитарного пирогена меняется устано¬вочная точка центра терморегуляции. На этом уровне возобновляет¬ся механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых значительно превышает таковую в норме
По степени повышения температуры во II стадии лихорадки раз¬личают следующие ее виды: субфебрильная — до 38°С; умеренная — 38—39°С; высокая — 39—4 ГС; гиперпиретическая — выше 4 ГС.
Новый уровень температуры, ее колебания в течение суток опреде¬ляются рядом факторов, из которых решающее значение имеют коли¬чество пирогенов и чувствительность к ним центров терморегуляции. Кроме того, имеют значение мощность системы отведения тепла, точ¬ность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ-разобщителей и, наконец, наличие в организме энергетического запаса материала, прежде всего жира. У истощенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорадки. У детей она развивается быстро, у стариков - медленно, до невысокого уровня.
III. Стадия снижения температуры. После прекращения дей¬ствия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального уровня. Накопившееся в организме тепло выводится в результате расширения кожных сосудов, появления обильного пота и частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным, литиче-ским (в течение нескольких суток) или быстрым, критическим . В последнем случае возможно слишком резкое рас¬ширение сосудов, а при сочетании с интоксикацией может
насту¬пить опасный для жизни коллапс .
3. Острая почечная недостаточность.
Острая недостаточность почек (ОНП) связана с дей¬ствием 3 групп факторов: преренальных, ренальных и постренальных.
Преренальные факторы ОНП: 1) кровопотеря, ожоги, неукроти¬мая рвота, профузные поносы, использование диуретиков, вслед¬ствие чего резко уменьшается объем внутрисосудистой и внеклеточ¬ной жидкости; 2) сосудистые формы шока (септический, анафилак¬тический), коллапс, сопровождающиеся увеличением емкости сосу¬дистого русла и падением артериального давления; 3) острая (ин¬фаркт миокарда, эмболия легочной артерии) и хроническая недоста¬точность сердца.
Ренальные факторы ОНП: 1) местные нарушения кровообраще¬ния в почках (тромбоз, эмболия почечной артерии, тромбоз почеч¬ных вен; ишемия, обусловленная преренальными факторами; синд¬ром внутрисосудистого свертывания крови); 2) острые заболевания почек воспалительной природы - острый интерстициальный не¬фрит, острый гломерулонефрит, васкулит; 3) нефротоксические вли¬яния (антибиотики, соли тяжелых металлов, органические раство¬рители, рентгеноконтрастные вещества, токсикоз беременных, диа¬бетическая кома, интоксикация грибным и змеиным ядом; анаэроб¬ная инфекция, сепсис и перитонит, печеночная недостаточность; 4) повреждающее действие пигментов (гемоглобина — при массив¬ном внутрисосудистом гемолизе, миоглобина — при массивном травматическом и нетравматическом рабдомиолизе).
Постренальные факторы ОНП: 1) обструкция мочеточников (камни, опухоли, сгустки, некротические массы - изнутри; опухоли, увеличенные лимфатические узлы, спайки - извне); 2) задержка вы¬деления мочи на уровне выхода из мочевого пузыря (аденома, опу¬холь простаты).
Основным механизмом развития ОНП является вре¬менная ишемия почек, преимущественно коркового вещества, обус¬ловленная гиповолемией, спазмом афферентных артериол, диссе-минированным внутрисосудистым свертыванием крови с микро-тромбообразованием или непосредственным поражением почечных сосудов. Следствием этого являются выраженное снижение фильт¬рационного давления и клубочковой фильтрации, выключение дея¬тельности определенного количества нефронов. Если нарушение почечного кровотока непродолжительно, то ОНП является обрати¬мым состоянием (функциональная фаза ОНП). Затяжная ишемия вызывает необратимые структурные изменения клубочков и канальцев, что соответствует структурной фазе ОНП.
При действии нефротоксических факторов (токсических, ин¬фекционных) наряду с нарушением кортикального кровотока важ¬ное значение приобретает прямое повреждение структур клубочков и канальцев. При этом скорость клубочковой фильтрации может уменьшаться и вторично — в связи с обструкцией просвета каналь¬цев некротическими массами или в связи с утечкой фильтрата через стенку поврежденных канальцев в интерстиций. Повышение давле¬ния в капсуле Шумлянского—Боумена или в интерстиций приводит к падению эффективного фильтрационного давления.
Допускается возможность вторичного снижения скорости клу¬бочковой фильтрации по механизму клубочково-канальцевой об¬ратной связи.
В условиях повреждения клеток проксимальных канальцев нару¬шается реабсорбция Na+. Повышенная концентрация последнего в дистальных канальцах воспринимается macula densa, что приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы, спазму афферентных артериол, уменьшению кровотока и скорости клубочковой фильтра¬ции.
При обструктивных состояниях мочевыводящих путей причиной уменьшения скорости клубочковой фильтрации является повыше¬ние давления в капсуле Шумлянского—Боумена (в ранние сроки ОНП-до12ч).
Позже снижается и интенсивность почечного кровотока (под действием ангиотензина и тромбоксана А2).
В клиническом течении ОНП выделяют четыре стадии: 1) на¬чальную; 2) олигоанурии; 3) полиурии; 4) выздоровления.
Наиболее характерные и выраженные нарушения наблюдаются в стадии олигоанурии. Наряду с резким снижением диуреза вплоть до полного его прекращения наблюдаются гиперазотемия, нарушение водно-электролитного гомеостаза и кислотно-основного равнове¬сия. Основные клинические проявления этой стадии: отек головно¬го мозга, интерстициальный отек легких, в целом клиническая кар¬тина водного отравления организма; тяжелые нарушения деятельно¬сти системы кровообращения — понижение сократительной функ¬ции сердца, нарушения ритма в виде экстрасистолии, брадикардии, блокады; гипотензия с последующим переходом в гипертензию; рас¬стройство дыхания по типу Куссмауля (признак ацидоза); тяжелые расстройства функций нервной системы — головная боль, рвота, арефлексия, нарушение сознания, судороги, кома, прогрессирую¬щая анемия и др. Все эти явления обусловлены сдвигами в состоя¬нии гомеостаза.
Большая часть больных, страдающих острой недостаточностью почек, погибает на высоте этой стадии. При более благоприятном течении заболевания, а главное, при проведении эффективных те¬рапевтических мероприятий спустя 5—10 дней наступает переход в стадию восстановления диуреза и полиурии. Повышение клу¬бочковой фильтрации обусловлено как восстановлением этого процесса в действующих нефронах (в начальном периоде поли¬урии), так и последующим (по истечении нескольких месяцев) увеличением МДН.
Позднее восстанавливаются и другие почечные функции (спо¬собность к концентрированию мочи, аммонио- и ацидогенез и др.).
4.Нейрогенная анорексия и булимия. Истощение и кахексия.
НА — болезнь юных девушек и моло¬дых женщин. 95% больных женского пола и у 80% болезнь наступает в первые 7 лет после прихода месячных. Болеют, как прави¬ло, представительницы образованных слоев населения . Подростковые психологи отме¬чают тревожную тенденцию учащения НА по мере торжества в mass media нового идеала женской красоты и социальности.
К НА существует и полигенная наслед¬ственная предрасположенность. Фак¬тором риска является и психоэмоциональ¬ный стресс, в частности, порождённый исходно повышенной массой тела и подрос¬тковым кризисом самооценки.
Основными диагностическими призна¬ками НА служат:
- Дизморфофобия, при которой больная вос¬принимает собственный вес как повышен¬ный, собственные формы — как неизя¬щные и испытывает навязчивое стремле¬ние похудеть. Ощущение избыточной массы тела не проходит, а стремление поху¬деть не исчезает, несмотря на истощение.
- Аменорея (первичная или вторичная). Эндокринной основой этого симптома при НА является понижение продукции гонадотропинов гипофиза и инфан¬тильная неотвечаемость аденогипофиза на i ипоталамический люлиберин.
Несмотря на то, что больные хотят есть, они отрицают или преуменьшают такие интерорецептивные ощущения, как го¬лод, утомление, депрессию.. Характерной психологической особенностью жертв НА является большая зависимость от мнений и оценок окружающих, отсут¬ствие уверенности в себе.
- Внешний вид больных нередко включает проявления каротинемической ложной желтухи. На теле имеются пушковые во¬лосы («лануго»).
В основе патогенеза НА лежат нейроэндокринные нарушения. Известно участие гипоталамуса, амигдалы и лимбических структур в формировании пищевого поведения. Так, при разрушении амигдалы возникает исчезновение пищевых предпочтений, то есть еда теряет положительные эмоциональные корреляты. При НА снижена продукция эстрогенов, что вызывает остеопороз. Многие черты эндокринно-метаболической картины НА совпадают с типовыми изменениями, на¬блюдаемыми и при других формах голодания (в частности, нарушения тиреоидной и соматотропиновой регуляции). Однако, продукция вазопрессина понижена, а не увеличена как при многих других формах голодания.
Наиболее интересной особенностью гор¬мональной регуляции при НА считается об¬наруженная у значительного числа пациен¬ток с этим диагнозом аномально высокая концентрация кахексина в крови. В спинномозговой жидкости больных НА отмечается повышенная концентрация аппетит-подавляющего гормона холецистокинина.
Несмотря на лечение, болезнь рецидиви¬рует всю жизнь и может вызвать гибель боль¬ных (больничная летальность до 6%) — от ис¬тощения и сопутствующей гипокалиемии, вызывающей аритмии.
Более мягкой формой того же расстрой¬ства, что и НА, считается нейрогенная були¬мия. При булимии попытки сбросить вес не характеризуются той степенью самоотрече¬ния и фанатизма, как при НА. Поэтому, че¬рез некоторое время соблюдения диеты сле¬дует эпизод «запойной еды», когда больная поглощает огромное количество пищи, причём, совсем не относящейся к делика¬тесам. Рекордный уровень ежедневного по¬требления энергии при этом превышает 50 000 ккал/сутки! После такого пароксизма наступает раскаяние и попытки «очис¬титься» в том числе —с помощью индук¬ции рвоты и применения слабительных.
В отличие от НА, при нейрогенной були¬мии вес держится в норме или понижен слегка. В отличие от других форм булимии, приступы повышенного аппетита чередуют¬ся с периодами отказа от еды и попытками «чисток». Нейрогенная булимия встречается в несколько раз чаще, чем НА. Ее развитию способствуют наслед¬ственная предрасположенность и особенно¬сти семейного воспитания. Нейрогенная булимия связана с особенностями продук¬ции эндогенных опиатов после акта еды. Указывалось также на дефицит аппетит-по¬давляющих регуляторов серотонина и холецистокинина в спинномозговой жидкости пациенток на высоте булимического при¬ступа. При нейрогенной булимии, в отличие от НА, продукция Л Г в ответ на люлиберин и секреция пролактина повышены, половая
функция более чем у половины больных со¬хранна. В целом, эта фор¬ма расстройства пищевого поведения проте¬кает более благоприятно, чем НА.
Вместе с тем, эпизоды рвоты приводят к эзофагиту, фарингиту, аспирационным брон-холёгочным нарушениям и аритмиям, которые могут вызвать смертельный исход. С течением вре¬мени у больных прогрессирует депрессия, при тяжелой булимии не менее 5-6 % из них предпринимают суицидные попытки. Оба расстройства протекают у мужчин тяжелее, чем у женщин.
Истощение и кахексия.
Истощение характери¬зуется понижением жировых запасов орга¬низма. При этом существенное повышение смертности начинается при 20—25% дефици¬те индекса массы тела (ниже 20 кг/м}). Край¬няя степень истощения, с потерей более чем 50% от нормальной массы тела называется кахексией.
Кахексия может быть экзогенной — при голодании, и эндогенной-см далее. Церебральная или психогенная форма наблюдается при нейрогенной анорексии — булимии. Это заболева¬ние, в патогенезе которого особенно важна гиперпродукция кахексина и других пепти¬дов, угнетающих активность центров голода и стимулирующих катаболизм. В последнее время появились дан¬ные, что кахексин препятствует действию эндотелиальной липопротеиновой липазы и переходу жирных кислот в адипоциты.
Кахексия и афагия развиваются при нару¬шении продукции нейропептида Y в гипота-ламических вентро-латеральных ядрах. Это может быть результатом некроза соответству¬ющих клеток под действием травм, опухолей, нарушений кровообращения. При болезни Симмондса развивается гипопитуитаризм с сочетанным поражением вентро-латераль-ного гипоталамуса. Это ведет к анорексии и крайнему истощению.Сам по себе гипопитуитаризм, без гипоталамических нарушений, к кахексии не ведет и может даже сопровождаться ожире¬нием. Известное значение при гипоталамо-гипофизарной форме кахексии имеет и вто¬ричная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся у таких больных.
При нейрогенной анорексии гиперпро¬дукция кахексина может считаться первич¬ной. Все эти состояния сопровожда¬ются вторичной гиперкахексинемией, сни¬жением аппетита, усилением катаболизма и истощением жировых запасов. Примерами могут служить раковая кахексия, раневое и ожоговое истощение, кахексия при туберку¬лёзе, некоторых аутоиммунных болезнях. При онкологических заболеваниях причины кахексии множественны. Кроме кахексина, обнаружен протеогликан, синтезируемый в организме раковых больных, который уско¬ряет расщепление белка в мышцах и других тканях больных. Какое-то значение придают и эффекту метаболического обкрадывания организма хозяина опухолевыми клонами, которые значительно менее эффективно ис¬пользуют энергоресурсы.
Установлено, что тканевые макрофаги увеличивают продукцию кахексина и при хронической венозной гиперемии. Именно это служит одним из ведущих механизмов кахексии при хронической сердечной не¬достаточности. Дополнительными фактора¬ми, усугубляющими истощение у таких боль¬ных, считаются застой и нарушение всасыва-ния в кишечнике, нарушения усвоения пищевых веществ в застойной печени, рвота и анорексия при интоксикации сердечными гликозидами, а также увеличение основного обмена.
Важной причиной кахексии служит гипоинсулинизм. При инсулинопеныческом сахар¬ном диабете выпадают анаболические функ¬ции инсулина в отношении липидов и белков. К исхуданию приводят гиперглюкагонемия при глюкагономах и гиперсоматостатинемия — при соматостатиномах. В обоих случаях понижается продук¬ция и возрастает расщепление жиров в адипоцитах.
Крайнее истощение развивается при хро¬нической недостаточности функций корко¬вого вещества надпочечников (болезни Аддисона), в связи с гипокортицизмом. При этом имеет значение отсутствие липогенетического действия глюкокортикоидов. Однако, от¬части снижение веса здесь обусловлено и обезвоживанием, характерным для таких больных из-за усиленных потерь натрия.
Кахексия присутствует при тяжелых дли¬тельных поражениях ЖКТ, связанных с ма-льабсорбцией. Отчасти, это вызвано наруше¬нием усвоения пищи, кроме того имеет зна¬чение повышение продукции кахексина при инфекционных, онкологических и аутоим¬мунных поражениях ЖКТ,
Таким образом, в патогенезе большинства форм истощения, не связанного с экзоген¬ным голоданием, в настоящее время решаю¬щее значение придают не простому дефици¬ту калорий, а нарушениям сигнальных взаи¬моотношений с участием кахексина и других регуляторов.
Местные формы утраты жировых запасов
Существуют также локальные и региональ¬ные разновидности утраты жировых запа¬сов — липоатрофии. Среди них большой интрес представляют болезнь Барракера-Симмондса, генерализованная липоатрофия, се¬мейная аутосомно-доминантная липодистро-фия и некоторые другие местные формы.
Утрата жировой ткани очагового характе¬ра наступает и при остром некротическом панникулите.
Генерализованная липоатрофия (липоатрофический диабет) характеризуется приоб¬ретенной или наследственной аутосомно-рецессивной атрофией периферической и висцеральной жировой ткани (щадится только околосуставной, эпидуральный, рет-роорбитальный, ладонный и подошвенный жир, а при приобретенных формах — лице¬вой). Болезнь сопровождается гиперлипопротеинемией V типа, стеатозом печени, иногда вторичным ксантоматозом, и все¬гда — инсулинорезистентным сахарным диа¬бетом. Приобретенные формы провоцируют¬ся инфекциями, особенно часто мононуклеозом, корью и коклюшем, могут проявиться при болезни фон Базедова и беременности.
У больных липодистрофией иногда фиксируются высокие титры аутоан-тител к инсулиновым рецепторам. Адипоциты теряют жир и приобретают фибробласто-подобный вид.
При генерализованной форме предпола¬гают наличие в крови липидмобилизующих факторов. Не ис¬ключен дефицит естественного ингибитора гормонозависимой липазы или выпадение липогенетического действия инсулина. Бло¬када действия инсулина носит комбиниро¬ванный рецепторно-пострецепторный ха¬рактер. Поскольку инсулинорезистентность в печени и мышцах выражена меньше, чем в жировой ткани, кетоацидоз при данной ано¬малии встречается редко.
При парциальных формах пересадка жи¬ровой ткани со здоровых участков в атрофичные приводит к их вовлечению в атрофию, обратная трансплантация ведет к прекраще¬нию потери триглицеридов в аутотрансплантате. . При данной форме липодистрофии имеется ускорение роста в препубертатном периоде, зависящее от имитации эффектов инсулиноподобного фактора роста избыт¬ком инсулина. У женщин наблюдаются гир-сутизм, поликистоз яичников, у лиц обоего пола часты поражения почек и бывает сни¬жен интеллект. Стеатоз печени может закон¬читься циррозом. Регулярно отмечается не¬специфический кожный симптом инсулино-резистентности acantosis nigricans в виде бархатистых темных пятен на коже. Инте¬ресно, что очаговой липоатрофии способ¬ствует подкожное введение инсулина при ИЗСДI, а ее очаги нередко образуются имен¬но в области инъекций.
Болезн ь Барракера - Симмондса (приобретенная парциальная липодистрофия) пора¬жает, почти исключительно, женщин. Забо¬левание характеризуется чаще всего прогрес¬сирующей нисходящей атрофией жировой ткани, начиная с головы («голова мертвеца») вниз, вплоть до охвата всей верхней полови¬ны туловища. Жир на бёдрах и ягодицах не только сохраняется, но и может дополни¬тельно откладываться. Болезнь, скорее всего, носит иммунопатологический характер, ибо при ней регулярно обнаруживают дефицит факторов комплемента.
Известны и другие локальные липоатрофические синдромы: аутосомно-доминантная л ипоатрофия конечностей, сочетанная с синдромом Ригера (пороки развития зубов и глаз); опоясывающая абдоминальная л ипоат¬рофия у грудных детей, циркулярная и полу¬циркулярная л ипоатрофия конечностей и т.д.
Панникулит представляет собой острое воспаление жировой клетчатки, охватываю¬щее очаги в пределах ее долек. Панникулит протекает остро, заканчивается некрозом жировой ткани, сопровождается иногда ли¬хорадкой, ответом острой фазы и лейкемоид-ной реакцией. В развитии этого нарушения большое значение имеет дефицит ингибито¬ров протеаз. Наибо¬лее тяжелая форма некротического паннику¬лита — диссеминированный некроз жировой ткани — наблюдается при остром панкреати¬те и распадающихся опухолях поджелудоч¬ной железы. Ее характерным осложнением подчас служит гипокальциемия из-за связы¬вания кальция мылами, образующимися в разрушаемой жировой клетчатке.