№28
1.Наследственность и методы её изучения.
Наследственное предрасположение к болезням. Генотип обладает пластичностью. Благодаря этому свойству организм изменяется в за¬висимости от меняющихся условий внешней среды. Степень этой зависимости различна. В одних случаях развитие болезни определя¬ется наследственными факторами, а в других — факторами внешней среды. Между этими крайними состояниями находятся такие болез¬ни, развитие которых детерминируется как генетическими, так и эк¬зогенными факторами. В таких случаях говорят не о наследственных болезнях, а о наследственном предрасположении.Основу наследственного предрасположения составляет полиген¬ное наследование. Изменяя внешние условия, можно в значитель¬ной степени изменить проявления таких болезней, как сахарный ди¬абет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, хотя исследование од¬нояйцовых близнецов и родословной со всей очевидностью указы¬вает на роль генетических факторов. Такие болезни получили назва¬ние многофакторных (мультифакториальных). Для них характерны большое разнообразие клинических форм и индивидуальных прояв¬лений, высокая частота распространения в популяции. Нередко один и тот же внешний фактор вызывает разные болез¬ни в зависимости от наследственного предрасположения. В зависимости от генотипа перенапряжение глаз в одних случаях вызывает дальнозоркость, в других — косоглазие. Могут наследоваться дефект выработки одного или нескольких им¬муноглобулинов, недостаточность фагоцитарной активности лейко¬цитов, дефицит В- или Т-лимфоцитов, а клинически эти дефекты проявляются пестрой картиной предрасположения к инфекцион¬ным заболеваниям, снижением иммунной реактивности, аутоаллергией.
Основу наследственного предрасположения нередко составляет гетерозиготное носительство. Известно, что рецессивный патологи¬ческий ген проявляет себя болезнью в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном носитель обычно не болен. Повышенную чувствительность к лекарственным препаратам, в основе которых лежат обычно ферментопатии, можно также трак¬товать как наследственное предрасположение. Отсутствие контакта с лекарственным препаратом предотвращает развитие лекарствен¬ной аллергии.ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ:
Значение. Выявление роли наследственности в происхождении заболевания имеет большое значение для выбора метода лечения данного больного, для прогноза потомства у него и у его родителей.Здесь следует уточнить термин «врожденные заболевания». Он оз¬начает только то, что заболевание обнаружено сразу после рожде¬ния, а роль генетических факторов в его возникновении еще следует уточнять. Например, врожденный сифилис у ребенка является результатом инфицирования от больной матери в родах и не являет¬ся наследственным. Наследственные болезни могут быть врожден¬ными (определяются сразу после рождения), но могут проявляться значительно позже.
Все эти вопросы решает медико-генетическая консультация с помощью методов генетического обследования.
Методы. Установление наследственной природы заболевания проводится с помощью демографо-статистического метода, ко¬торый заключается в сравнении частоты возникновения заболева¬ния в семье больного с частотой этого заболевания в популяции по данным медицинской статистики. Небольшое число членов семьи обычно затрудняет применение этого метода. При подсчетах, одна¬ко, можно условно считать больными тех членов семьи, которые клинически здоровы, но лабораторные анализы или функциональ¬ные пробы обнаруживают неблагоприятные показатели.После установления наследственной природы заболевания необ¬ходимо изучить тип наследования, чтобы определить вероятность повторения его в потомстве. Это решается с помощью генеалогичес¬кого метода, т.е. составления родословной.Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наслед¬ственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцовые близ¬нецы, как известно, генетически абсолютно одинаковы и различие между ними определяется только факторами внешней среды. Двуяйцовые близнецы генетически не более сходны, чем братья и сестры, рожденные в разное время, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы. Цитологические методы. Исследование кариотипа в ядрах делящих¬ся клеток, В стадии профазы хромосомы становятся видимыми под микроскопом, а в стадии метафазы отчетливо выявляются их число и морфологические особенности. Кариотип, как правило, исследуют в делящихся клетках костного мозга, но более подходящими для этой Цели являются специально приготовленные культуры из лейкоцитов.Исследование полового хроматина. Половой хроматин в ин¬терфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом коли¬чество полового хроматина равно их числу минус единица.
Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.Исследование «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно рав¬но количеству Х-хромосом минус единица.Биохимические методы. По мере изучения наследственных заболе¬ваний появляются новые методы их биохимической идентификации. Ферментопатии устанавливаются путем определения активности фермента или продуктов реакции, катализируемой этим ферментом.В настоящее время разработано несколько экспресс-методов ди¬агностики наследственных аномалий обмена веществ при помощи исследования мочи младенца или капли крови, взятой из пятки. Например, фенилкетонурию обнаруживают при помощи реактивно¬го карандаша, которым проводят по мокрой пеленке младенца. Ис¬следование эритроцитов младенца на наличие фермента, необходи¬мого для обмена галактозы, помогает раннему обнаружению галак-тоземии.Экспериментальное моделирование наследственных болезней у жи¬вотных. С этой целью выводят мутантные линии животных, имею¬щих наследственные дефекты, аналогичные
тимопоэтина, выражающееся в прогрессиру¬ющем параличе скелетных мышц, из-за бло¬кады и дегенерации Н-холинергических ре¬цепторов под воздействием аутоантител. Обычно, яв¬ные симптомы начинаются с мускулов, име-(ющих моторные единицы малого размера — глазных. Больные не могут совершить под¬ряд в быстром темпе несколько миганий. За¬тем вовлекаются мышцы орофарингеальной группы, шеи, проксимальных отделов конеч¬ностей. В тяжелых случаях страдают все мы¬шечные группы. Смертность составляет не менее 5—10%, причина гибели — паралич дыхательных мышц.
№ 29
1.наслед.и врожд.болезни
Под наследственными понимают заболевания с первичными техни¬ческими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по на¬следству через гаметы. Моногенные наследственные заболевания контро¬лируются одним геном и поэтому наследуются в соответствии с законами Менделя (например, гемофилия А). Полигенные наследственные болезни контролируются суммарным эффектом нескольких, расположенных в раз¬ных частях генома и имеющих неодинаковые свойства генов. Они насле¬дуются по аддитиво-полигенному типу, как правило, с пороговым эффек¬том по воздействию того или иного лимитирующего фактора внешней среды (например, сахарный диабет). Важно помнить, что мутации хотя и лежат в основе патогенеза наследственных болезней, но не тождественны самому понятию «наследственная болезнь». Как и для других заболева¬ний, для возникновения наследственных болезней необходимо действие причинных факторов и существенно влияние условий и реактивности орга¬низма.
Молекулярно-генетические болезни. Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокраща¬ющие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные от¬бору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопа-лость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, от¬сутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигма¬тизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенден¬цию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (бо¬лезнь Реклингхаузена).
Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирова¬ния. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроци¬тов, является доминантным, т.е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS син¬тезируется и нормальный НЬА, такие больные могут и не знать о на¬личии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявля¬ет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно за¬канчивается смертью.
Большинство наследственных болезней передается по рецессив¬ному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патоло¬гический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь ге¬терозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по¬томства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.
Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у человека около 60 патологическими наследственными признаками, язанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это начит, что в более выгодном положении находятся женщины, у которых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компен¬сируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следователь¬но, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого приз¬нака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зритель¬ных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумереч¬ного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином D2), сцеплен с Х-хромо¬сомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологиче¬ский ген рецессивен) является доминантным, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление фи¬зиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гиперто¬ническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются по-лигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомео¬стаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции с мочой минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA А2 — хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLA DW4 — ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA А1 — атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.
2.Иммунокомплексные реакции (Реакции III типа)
Аллергические реакции III типа опосредованы иммунными комплекса¬ми.
Иммунные комплексы образуются у всех индивидов при каждом иммун¬ном ответе. Но лишь некоторые иммунные ответы и только у лиц, обладаю¬щих предрасположенностью к иммунокомплексным реакциям приводят к имму-нокомплексным аллергическим заболеваниям. Иммунокомплексные реак¬ции развиваются, если нарушен или относительно недостаточен нормальный клиренс иммунных комплексов и последние, вместо инактивации,фиксируют¬ся на сосудистой стенке или в тканях, активируя эффекторные механизмы воспаления, тромбоза и фибринообразования.Форми¬рованию иммунокомплексных реакций благоприятствуют хронические инфек¬ции с персистированием в организме чужеродных антигенов.В норме иммунные комплексы фиксируются эритроцитами через СЗв фрагмент комплемента и CR1 рецептор эритроцитов, что предохраняет их от контакта с сосудистой стенкой, так как основная часть красных кро¬вяных клеток следует в осевом кровотоке, В синусоидах селезенки и пе¬чени при турбулентном кровотоке нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами при участии Fс-рецепторов. Неко¬торая часть свободных иммунных комплексов , отщепленных от носителей в результате действия фактора I комплемента, захватывается макрофагами непосредственно.Немалое значение для определения потенциальной патогенности им¬мунного комплекса имеют и его размеры, и другие физико-химические
свойства.Хотя, принципиально все классы антител способны к образованию им¬мунных комплексов (ИК), наиболее часто поражения содержат депозиты IgG, IgH и IgA. Так как последние не связывают комплемент и не фикси¬руются к эритроцитам, они часто обуславливают значительные депозиты в легких, мозге и почках. IgE могут активировать комплемент лишь по аль¬тернативному типу, однако, если в состав ИК входят IgE, то облегчается прочная фиксация ИК на базофилах и мастоцитах, с их последующей дегра-нуляцией. В тоже время, в отличие от анафилактических реакций, для ИК реакций необходима значительно более высокая концентрация антител, способность которых специфически связываться с тканями не имеет решаю¬щего значения.В общем, комплексы крупного размера легче и быстрее устраняются из циркуляции эритроцит-макрофагальным механизмом. Патологические симптомы, вызываемые цитотоксическими иммунными комплексами, обусловлены повреждающим действием клеток и медиаторов воспаления. Активация комплемента в местах отложения ИК приводит к по¬вышению проницаемости кровеносных сосудов. При иммунокомплексных реак¬циях активация комплемента иммунными комплексами ведет к продукции анафилотоксинов С5а и СЗа, а привлеченные хемоаттрактивным действием иммунных комплексов макрофаги выделяют фактор некроза опухолей -TNF, который настолько важен в механизмах реакций 3 типа, что антитела к нему значительно ослабляют их проявления. Важную
самостоятельную роль при иммунокомплексных реакциях играют тромбоциты, активируемые иммунными комплексами и запускающие такие не¬отъемлемые элементы гиперчувствительности 3 типа, как тромбоз, фибринообразование и, через тромбоцитарные факторы роста, процессы клеточ¬ной пролиферации, фиброплазии и ангиогенеза, которые часто наблюдаются в исходе иммунокомплексных поражений.Растворимые ИК могут возникать либо в кровотоке (Аг и Ат одновре¬менно находятся в плазме крови) - в этом случае возникает обусловлен¬ный иммунными комплексами васкулит; либо в ткани: Аг введен в ткань, а антитела находятся в кровотоке. Происходит их встречная взаимная диф¬фузия и соединение. В этом случае возникает реакция типа феномена Ар-тюса.
Аллергические васкулитыПри аллергическом васкулите образование ИК происходит при неболь¬шом избытке Аг непосредственно в просвете сосуда. Местом нахождения ИКможет стать любой кровеносный сосуд. Но фиксации ИК способствует высо¬кое кровяное давление и турбулентный кровоток, поэтому типичными зона¬ми отложения ИК при разной природе антител служат одни и те же сосу¬дистые области: клубочки почек, ресничные тела глаз, ворсинчатое сосудистое сплетение IV мозгового желудочка, бифуркации и искривления артерий, околосуставные сосудистые сети
Комплексы также легче фиксируются в тканях, содержащих антигены, против которых направлена значительная часть входящих в них антител -например, при грибковых альвеолитах - в легких, при гепатите - в пече¬ни.
Иммунокомплексный механизм васкулита участвует в патогенезе всех диффузных форм гломерулонефрита, хотя и комбинируется с другими реак¬циями. Он обуславливает механизмы ревматоидного артрита, многих прояв¬лений СКВ, узелкового периартериита, дерматомиозита, склеродермии, смешанных заболеваний соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами, аллергических кожных васкулитов, болезни Такаясу, кри-оглобулинемии.
сывороточная болезнь. В качестве особого случая васкулита, обус¬ловленного ИК, можно рассматривать сывороточную болезнь. Она развива¬ется через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Сывороточная болезнь проявляется: повышением температуры, увеличением селезенки и лимфоузлов, лейкоцитозом, сниже¬нием активности комплемента.Симптоматика болезни возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые ИК).
После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сыворо¬точная болезнь.оставляет после себя повышенную чувствительность к бел¬кам чужеродной природы: повторная инъекция может вызвать анафилакти¬ческий шок.Поздние механизмы сывороточной болезни включают и иные гиперэрги-ческие реакции, в частности, ГЗТ.Системная красная волчанка (СКВ или SLE) - во многом, обусловлен¬ное иммунными комплексами, аутоиммунное заболевание кожи и соедини¬тельной ткани внутренних органов. Клиника красной волчанки зависит от того, какая система поражена. На первый план выступают патологические изменения кожи, суставов, почек, крови и мозга. Кроме того, возможно увеличение селезенки, лимфоузлов, а также - симптомы со стороны ЖКТ.
Ревматоидный артрит. Иммунные комплексы, активирующие комплемент, откладываются в сосудах и в синовиальной оболочке суставов при другом аутоиммунном заболевании - ревматоидном артрите. Заболевание протекает как хронический синовиит с повторными обострениями и ремиссиями или постоянно прогрессирует, приводя к деструкции и тугоподвижности суста¬вов (прежде всего, кистей и стоп). Помимо суставов в процесс вовлекаются сердце, почки, легкие, ткани глаза и др. органы. Отличительная особенность реакции Артюса - нахождение Аг и Ат по разные стороны сосудистой стенки. Аг из ткани и Ат из сосудистого рус¬ла диффундируют навстречу друг другу, причем преципитация происходит либо в ткани на месте введения антигена, либо периваскулярно, либо в самой сосудистой стенке.Артюс-подобные реакции: Классическая реакция Артюса у человека наблюдается нередко: та¬ков, например, механизм развития асептических постинъекционных инфиль¬тратов при внутрикожном введении медленно резорбирующихся антигенных и гаптенных лекарств. Большое дифференциально-диагностическое значение имеют в пневмоаллергологии аллергические альвеолиты грибкового проис¬хождения, развивающиеся при ингаляции , прежде всего, некоторых плес¬невых аллергенов, особенно при регулярных повторных воздействиях. Аллергические альвеолити
Примером могут служить профессиональные аллергические альвеолиты (АА), при которых в сыворотке больных обнаруживаются преципитирующие антитела к грибковым аллергенам ("легкие фермера", "легкие птичника", "легкое молотильщика", аллергическая интерстициальная пневмония, ал¬лергическая интерстициальная пневмопатия. Аллергический альвеолит сос¬тавляет основу острого и подострого легочного аспергиллеза. АА -собирательное понятие для воспалительных процессов, протекающих в стенках альвеол и интерстиции. Основную роль в их этиологии играют грибы или их споры. "Легкое птичника" - результат вдыхания белка кала и перьев птиц и сапрофитирующих на этих субстратах актиномицетов. "Легкое фер¬мера" - результат вдыхания микрополиспоры - Micropolyspora faeni из покрытого плесенью сена. Типичная картина болезни характеризуется пос¬ле 4 - 12 часовой экспозиции появлением одышки, кашля с мокротой, утомления, повышается температура. Эти симптомы сохраняются в течение многих часов и суток.При этом, в результате реакции Аг — Ат развиваются изменения по типу феномена Артюса со скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, дест¬рукцией альвеол и интерстициальной ткани легкого. В последующем наблю¬дается мононуклеарная инфильтрация вплоть до образования зародышевых центров и гранулем, состоящих из эпителиальных и гигантских клеток.
3.Нарушение проводимости.
Нарушение проводимости. Сердечная аритмия, обусловленная на¬рушением проведения импульса, называется блокадой.
Причиной блокады может быть повреждение проводящих путей, которое ведет к удлинению рефрактерного периода, ухудшению дру¬гих функциональных характеристик и сопровождается замедлением или полным прекращением проведения импульса. Нарушения про¬водимости могут возникать между синусно-предсердным узлом и предсердиями, внутри предсердий, между предсердиями и желу¬дочками и в одной из ножек предсердно-желудочкового пучка. При внутрипредсердной и внутрижелудочковой блокаде частота сердечных сокращений не изменяется, а нарушение проявляется в изменении формы электрокардиограммы. Предсердно-желудоч-ковая же блокада может сопровождаться изменением ритма и часто¬ты сердечных сокращений.Предсердно-желудочковая, или поперечная, блокада может быть полной и неполной (рис. 19.9). Полная поперечная блокада еще на¬зывается блокадой III степени. В неполных атриовентрикулярных блокадах различают блокаду I и II степени.Предсердно-желудочковая блокада I степени характеризуется увеличением времени проведения импульса от предсердий к желу¬дочкам, с удлинением интервала Р—Q более чем на 0,2 с. При этом частота сокращений предсердий и желудочков равны. Блокада П степени сопровождается более выраженными нарушениями атри-овентрикулярной проводимости, так что один или несколько им¬пульсов из синусового узла не могут быть проведены к желудочкам: число сокращений предсердий больше, чем число сокращений же¬лудочков. Существует несколько вариантов неполной предсерд-но-желудочковой блокады II степени, зависящих от степени нару¬шения проводимости: атриовентрикулярная блокада с ухудшаюшей-ся от сокращения к сокращению проводимостью, пока одно из со¬кращений не выпадает вовсе (периоды Самойлова—Венкебаха), бло¬када, при которой выпадает каждое 3-5-е сокращение желудочков (блокада типа Мобитца), каждое 2-е сокращение, или проводится только одно из 3—6 возбуждений предсердий. При полной предсердно-желудочковой блокаде предсердия и желудочки сокращаются каждый в своем ритме, независимо друг от друга: предсердия с час¬тотой около 70 в 1 мин, желудочки — в зависимости от расположения нового водителя ритма: 20—40 в 1 мин при расположении водителя в атриовентрикулярном соединении, 15—30 в 1 мин при расположе¬нии в желудочке (идиовентрикулярный ритм).Особое значение имеет момент перехода неполной блокады в полную, когда к желудочкам не поступают импульсы от предсердии Медленная диастолическая деполяризация в потенциальных води¬телях ритма возникает только через некоторое время после прекра¬щения поступления импульсов от синусно-предсердного узла. Этот период носит название преавтоматической паузы, во время которой наблюдается асистолия желудочков. При этом вследствие прекраще¬ния поступления крови к головному мозгу возникают потеря созна¬ния, судороги (синдром Морганьи—Адамса—Стокса). Возможна смерть, но обычно при возобновлении сокращений желудочков ука¬занные явления проходят. Синдром может повторяться многократно.При нарушении проводимости по одной из ножек предсерд-но-желудочкового пучка частота сокращений не изменяется, но со¬кращение соответствующего желудочка запаздывает вследствие то¬го, что волна возбуждения доходит к нему окольным путем. Ком¬плекс QRS расширен и деформирован.Нарушение усвоения ритма. Сердечная аритмия может заключать¬ся и в том, что нарушается воспроизведение частоты возбуждения (трансформация ритма, деление частоты) или следующие друг за другом потенциалы действия и сокращения оказываются неодина¬ковыми (альтернация).Трансформация ритма может наблюдаться при нарушении прове¬дения возбуждения по различным участкам сердечной проводящей системы или при переходе возбуждения с волокон Пуркинье на мы¬шечные волокна сердца. Она отчетливо выявляется при нарушении функционального состояния сердца вследствие интоксикации, ги¬поксии или ишемии в сочетании с тахикардией. При этом частота возбуждений миокарда может не соответствовать частоте сокраще¬ний, например, при каждом втором потенциале действия не насту¬пает сокращения. Происходит это в результате того, что сократи¬тельный аппарат клетки, система сопряжения возбуждения и сокра¬щения имеют более длительный период восстановления, чем возбу¬димая мембрана кардиомиоцита. Поэтому данное явление возника¬ет при тех поражениях миокарда, когда функциональные свойства мембраны еще сохранены, а сократительный аппарат уже нарушен и рассматривается как неблагоприятный прогностический признак.Альтернация проявляется в неравенстве по амплитуде и длитель¬ности следующих друг за другом возбуждений и сокращений. Воз¬можна альтернация только возбуждений или
только сокращений, или одновременно тех и других. Это чаще всего связано с тем, что при поражении миокарда в ответ на один приходящий импульс воз¬буждаются и сокращаются все волокна, а в ответ на следующий — только их часть. Поэтому потенциалы действия и амплитуда сокра¬щений не равны. Однако возможны альтернирующие сокращения каждого мышечного волокна.Нарушения усвоения ритма свидетельствуют о глубоком рас¬стройстве обмена и часто наблюдаются в терминальных состояниях.
4.Основной обмен.
УСЛОВИЯ ИЗМЕРЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА:
По определению основного обмена, дан¬ному комитетом экспертов ФАО-ВОЗ, основ¬ной обмен (00) — это лабораторный показа¬тель, отражающий «энергетические затраты человека, который находится в расслаблен¬ном и комфортном состоянии по утрам вскоре после пробуждения и спустя 14 часов после последнего приёма пищи». При реаль¬ных клинических определениях 00 условия могут варьировать, но должны соответство¬вать стандартным, которые предусматривают его измерение: в состоянии полного мышечного и пси¬хического покоя, натощак, т.е. через 12—18 ч после после¬днего приема пищи, в горизонтальном положении, при температуре комфорта, что для оде¬того человека составит 18-21 °С, результаты должны экстраполироваться на сутки поданным, полученным не ме¬нее чем за 15 мин, а лучше — за 1 час. Только, если эти условия обеспечены, полученную величину можно трактовать как 00.
Средняя величина 00 у взрослого здоро¬вого 45-летнего мужчины, вес которого 70 кг (при идеальном весо-ростовом соотношении) составит примерно 1 785ккал тепла за сутки на все тело. Для женщины того же возраста и веса должный средний 00 — около 1 679 ккал на всё тело за сутки.00 —- показатель, отражающий тот уро¬вень энергозатрат, который для данного ин¬дивида в бодрствующем состоянии мини¬мально возможен.Традиционно считается, что ОО обеспе¬чивает уровень максимально экономичного функционирования организма при сохране¬нии базовых анаболических процессов и функциональной готовности. Вклад в ОО вносят сердечная деятельность, перистальти¬ка кишечника, работа системы дыхания, поддержание всех электрических процессов в клетках, терморегуляция, энергорассея¬ние, сопровождающее анаболизм и т.п.Условия определения 00 требуют ряда комментариев. Конечно же, температура комфорта существенна, так как и охлажде¬ние и перегревание организма требуют рас¬хода энергии на температурную адаптацию и представляют стресс, а стрессорные гор¬моны энерготраты увеличивают. Отдельных пояснений требует натошаковый принцип определения 00.По-видимому, уже А. Лавуазье отметил, что прием пищи вызывает увеличение термо¬генеза организма. Оно начинается примерно через 15—30 мин., достигает максимума через 3-6 ч. и продолжается около 12 ч.
Расчет 00 осуществляется на кг массы тела или на м2 поверхности тела. После¬днее предпочтительнее, так как по правилу М. Рубнера, чем больше отношение поверх¬ности тела к массе, или, чем для млекопита¬ющих меньше размер тела особи), тем выше основной обмен, так как тем более интенсив¬но тепловое рассеяние, требующее гомойотермной компенсации. Среди факторов, влияющих на основной обмен, возраст, пол, конституция, состояние здоровья.
Влияние возраста, конечно, требует учесть вышеописанный эффект «энергии роста» и повышенные в раннем возрасте затраты на терморегуляцию. По классическим данным, 00 новорожденных несколько ниже, чем взрослых — в первые дни после рождения 27 ккал/м2 в час, к 6 мес. он достигает уровня взрослых, а в период 1 —3 года — абсолютного онтогенетического максимума (60-65 ккал/м2 в час, что выше уровня взрослых почти в 2 ра¬за), затем до возраста 12—15 лет идет медленное снижение, некоторый пубертатный прирост и дальнейшее установление взрослого уровня к 20 годам, что не случайно совпадает с прек¬ращением роста тела в длину.До старости 00 у здорового индивида от-носительно постоянен и у здоровых преста¬релых людей, особенно, женщин, может не¬сколько понижаться, конечно, если это не маскируется патологическими прибавками энергозатрат.Влияние пола выражается в том, что 00 у женщин во всех возрастах, начиная с 1 дня жизни, при прочих равных условиях, на 6— 10% ниже, чем у мужчин. Беременность про¬грессивно увеличивает 00, кастрация сам¬цов и самок его понижает, в связи с этим, нет оснований думать, что половые отличия 00 — просто прямой результат действия по¬ловых гормонов на метаболизм.
Как сказано выше, считалось, что исклю¬чительное значение имеет разный удельный вес мышечной и жировой ткани у лиц разно¬го пола, но у новорожденных он одинаков, а 00 разный (150 и 136 ккал/кг у мальчиков и девочек, соответственно). Очевидно, что 00 зависит от состояния здоровья. Общая закономерность состоит в том, что при подавляющем большинстве болезней ОО возрастает. Особенно сильно он растет при гипертиреозе и существенно уве¬личен при гиперкортицизме.Вместе с тем, в отдельных ситуациях, при нарушении самих механизмов энергооб¬разования и термогенеза возможно и пони¬жение 00.00 снижается при гипотиреозе и при ги-покортицизме из-за инактивации калий-на¬триевых АТФаз.ОО повышен в 1 -й и понижен во 2-й пе¬риод при голодании, снова возрастает в зак¬лючительном периоде голодания, снижен при неосложненном соматической патоло¬гией первичном ожирении и улиц, искусст¬венно сбросивших вес, при достижении но¬минальной массы тела не нормализуется.Токсические дозы инсулина понижают со¬кратительный термогенез и увеличивают долю запасаемой энергии, снижая 00. При зимней спячке 00 сильно снижается, что вероятносвязано с действием эндогенных опиоидов, например, дерморфина, выделяемых зимнеспящими животными .Нейропептид соматостатин сильно сни¬жает многие обменные процессы и тормозит широкий спектр физиологических функций, уменьшая ОО.
МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА И ИХ ПРИНЦИПЫ. КАЛОРИМЕТРИЯ:
Должный основной обмен может быть оце¬нен по таблицам Харриса и Бенедикта, учи¬тывающим пол, вес, рост и возраст испыту¬емого. Для арифметического расчёта долж¬ного 00 существуют формулы:
00 мужчин = 66+(13,7W)+ +5Н-6,8А
ОО женщин == 655+9,5W+ + l,8H-4,7A
где W — вес в кг, А возраст в годах, Н — рост в см.
По формуле Дрейера:
где W—вес в г; А - возраст, К — половой ко¬эффициент, равный у мужчин 0,1015, а у жен¬щин -О, И 29.
Истинный 00 отличается от должного и часто именно это отличие имеет диагнос¬тическое или прогностическое значение. Поэтому оценка должного 00 не заменяет определения фактического 00.Определение 00 называется калоримет¬рией (что не следует путать с колоримет¬рией — термин, относящийся к определе¬нию концентрации вещества по цветности его раствора). Существуют 2 метода калориметрии прямая и непрямая. При прямой калориметрии происходит непосредственное измерение изменений теплосодержания организма (энтальпии — АН). Для этого используется калориметр. Объект, находящийся в калориметре выде¬ляет тепло. Создается тепловой поток, на¬правленный наружу. Если термостатировать и изолировать камеру и направить тепловой поток на нагревание циркулирующего вок¬руг теплоносителя, то разность температур теплоносителя будет отражать теплопродук¬цию объекта. КАЛОРИЧЕСКИЙ ЭКВИВАЛЕНТ КИСЛОРОДА:Для непрямой газовой калориметрии требу¬ется определить суточное поглощение О2 и суточное выделение кислорода в составе СО2 при дыхании. И та, и другая величина могут быть выражены в литрах (л). Исполь¬зование 1 л кислорода целиком для окисле¬ния пищевых субстратов дает разный кало¬рический эффект, в зависимости от того, в какой пропорции утилизируются клетка¬ми липиды, углеводы и аминокислоты.Поскольку в углеводах присутствует сравнительно много кислорода и соотно¬шение О и Н соответствует продукту их полного окисления — воде, кислород при горении углеводов расходуется только на окисление углерода. В типичной молекуле липидов — соотношения иные и соб¬ственного кислорода гораздо меньше. Экзо¬генный кислород будет тратиться и на окисление углерода, и на окисление водо¬рода жиров до воды.При сжигании избытка любых субстратов в литре О2 время горения и тепловой эф¬фект будут лимитироваться кислородом. В этих условиях литр кислорода при горении углеводов даст наибольший калорический эффект —- 5,047 ккал/л (5,01 для глюкозы и 5,06 — для крахмала), а при горении избытка липидов —наименьший —4,68 ккал/л. При горении избытка белков потребление 1 л О, даст 4,82 ккал (4,6 ккал/л с учетом реальной усвояемости белков в катаболических про¬цессах). При смешанной сбалансированной диете у здоровых испытуемых данный пока¬затель приближается к 4,825 ккал/л).Тепловой эффект, полученный при ис¬пользовании 1 л О2 на окисление избытка того или иного пищевого субстрата называ¬ется калорическим эквивалентом О2 для угле¬водов, липидов или белков (КЭ). Калоричес¬кий эквивалент О2 у конкретного испытуемо¬го, полученный при непрямой газовой калориметрии, помножается на суточное поглощение О2 в литрах и дает основной об¬мен в тепловых единицах. Нельзя не отме¬тить, что КЭ варьирует у здорового
1.Наследственность и методы её изучения.
Наследственное предрасположение к болезням. Генотип обладает пластичностью. Благодаря этому свойству организм изменяется в за¬висимости от меняющихся условий внешней среды. Степень этой зависимости различна. В одних случаях развитие болезни определя¬ется наследственными факторами, а в других — факторами внешней среды. Между этими крайними состояниями находятся такие болез¬ни, развитие которых детерминируется как генетическими, так и эк¬зогенными факторами. В таких случаях говорят не о наследственных болезнях, а о наследственном предрасположении.Основу наследственного предрасположения составляет полиген¬ное наследование. Изменяя внешние условия, можно в значитель¬ной степени изменить проявления таких болезней, как сахарный ди¬абет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, хотя исследование од¬нояйцовых близнецов и родословной со всей очевидностью указы¬вает на роль генетических факторов. Такие болезни получили назва¬ние многофакторных (мультифакториальных). Для них характерны большое разнообразие клинических форм и индивидуальных прояв¬лений, высокая частота распространения в популяции. Нередко один и тот же внешний фактор вызывает разные болез¬ни в зависимости от наследственного предрасположения. В зависимости от генотипа перенапряжение глаз в одних случаях вызывает дальнозоркость, в других — косоглазие. Могут наследоваться дефект выработки одного или нескольких им¬муноглобулинов, недостаточность фагоцитарной активности лейко¬цитов, дефицит В- или Т-лимфоцитов, а клинически эти дефекты проявляются пестрой картиной предрасположения к инфекцион¬ным заболеваниям, снижением иммунной реактивности, аутоаллергией.
Основу наследственного предрасположения нередко составляет гетерозиготное носительство. Известно, что рецессивный патологи¬ческий ген проявляет себя болезнью в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном носитель обычно не болен. Повышенную чувствительность к лекарственным препаратам, в основе которых лежат обычно ферментопатии, можно также трак¬товать как наследственное предрасположение. Отсутствие контакта с лекарственным препаратом предотвращает развитие лекарствен¬ной аллергии.ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ:
Значение. Выявление роли наследственности в происхождении заболевания имеет большое значение для выбора метода лечения данного больного, для прогноза потомства у него и у его родителей.Здесь следует уточнить термин «врожденные заболевания». Он оз¬начает только то, что заболевание обнаружено сразу после рожде¬ния, а роль генетических факторов в его возникновении еще следует уточнять. Например, врожденный сифилис у ребенка является результатом инфицирования от больной матери в родах и не являет¬ся наследственным. Наследственные болезни могут быть врожден¬ными (определяются сразу после рождения), но могут проявляться значительно позже.
Все эти вопросы решает медико-генетическая консультация с помощью методов генетического обследования.
Методы. Установление наследственной природы заболевания проводится с помощью демографо-статистического метода, ко¬торый заключается в сравнении частоты возникновения заболева¬ния в семье больного с частотой этого заболевания в популяции по данным медицинской статистики. Небольшое число членов семьи обычно затрудняет применение этого метода. При подсчетах, одна¬ко, можно условно считать больными тех членов семьи, которые клинически здоровы, но лабораторные анализы или функциональ¬ные пробы обнаруживают неблагоприятные показатели.После установления наследственной природы заболевания необ¬ходимо изучить тип наследования, чтобы определить вероятность повторения его в потомстве. Это решается с помощью генеалогичес¬кого метода, т.е. составления родословной.Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наслед¬ственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцовые близ¬нецы, как известно, генетически абсолютно одинаковы и различие между ними определяется только факторами внешней среды. Двуяйцовые близнецы генетически не более сходны, чем братья и сестры, рожденные в разное время, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы. Цитологические методы. Исследование кариотипа в ядрах делящих¬ся клеток, В стадии профазы хромосомы становятся видимыми под микроскопом, а в стадии метафазы отчетливо выявляются их число и морфологические особенности. Кариотип, как правило, исследуют в делящихся клетках костного мозга, но более подходящими для этой Цели являются специально приготовленные культуры из лейкоцитов.Исследование полового хроматина. Половой хроматин в ин¬терфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом коли¬чество полового хроматина равно их числу минус единица.
Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.Исследование «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно рав¬но количеству Х-хромосом минус единица.Биохимические методы. По мере изучения наследственных заболе¬ваний появляются новые методы их биохимической идентификации. Ферментопатии устанавливаются путем определения активности фермента или продуктов реакции, катализируемой этим ферментом.В настоящее время разработано несколько экспресс-методов ди¬агностики наследственных аномалий обмена веществ при помощи исследования мочи младенца или капли крови, взятой из пятки. Например, фенилкетонурию обнаруживают при помощи реактивно¬го карандаша, которым проводят по мокрой пеленке младенца. Ис¬следование эритроцитов младенца на наличие фермента, необходи¬мого для обмена галактозы, помогает раннему обнаружению галак-тоземии.Экспериментальное моделирование наследственных болезней у жи¬вотных. С этой целью выводят мутантные линии животных, имею¬щих наследственные дефекты, аналогичные
тимопоэтина, выражающееся в прогрессиру¬ющем параличе скелетных мышц, из-за бло¬кады и дегенерации Н-холинергических ре¬цепторов под воздействием аутоантител. Обычно, яв¬ные симптомы начинаются с мускулов, име-(ющих моторные единицы малого размера — глазных. Больные не могут совершить под¬ряд в быстром темпе несколько миганий. За¬тем вовлекаются мышцы орофарингеальной группы, шеи, проксимальных отделов конеч¬ностей. В тяжелых случаях страдают все мы¬шечные группы. Смертность составляет не менее 5—10%, причина гибели — паралич дыхательных мышц.
№ 29
1.наслед.и врожд.болезни
Под наследственными понимают заболевания с первичными техни¬ческими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по на¬следству через гаметы. Моногенные наследственные заболевания контро¬лируются одним геном и поэтому наследуются в соответствии с законами Менделя (например, гемофилия А). Полигенные наследственные болезни контролируются суммарным эффектом нескольких, расположенных в раз¬ных частях генома и имеющих неодинаковые свойства генов. Они насле¬дуются по аддитиво-полигенному типу, как правило, с пороговым эффек¬том по воздействию того или иного лимитирующего фактора внешней среды (например, сахарный диабет). Важно помнить, что мутации хотя и лежат в основе патогенеза наследственных болезней, но не тождественны самому понятию «наследственная болезнь». Как и для других заболева¬ний, для возникновения наследственных болезней необходимо действие причинных факторов и существенно влияние условий и реактивности орга¬низма.
Молекулярно-генетические болезни. Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокраща¬ющие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные от¬бору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопа-лость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, от¬сутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигма¬тизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенден¬цию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (бо¬лезнь Реклингхаузена).
Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирова¬ния. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроци¬тов, является доминантным, т.е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS син¬тезируется и нормальный НЬА, такие больные могут и не знать о на¬личии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявля¬ет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно за¬канчивается смертью.
Большинство наследственных болезней передается по рецессив¬ному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патоло¬гический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь ге¬терозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по¬томства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.
Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у человека около 60 патологическими наследственными признаками, язанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это начит, что в более выгодном положении находятся женщины, у которых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компен¬сируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следователь¬но, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого приз¬нака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зритель¬ных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумереч¬ного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином D2), сцеплен с Х-хромо¬сомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологиче¬ский ген рецессивен) является доминантным, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление фи¬зиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гиперто¬ническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются по-лигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомео¬стаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции с мочой минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA А2 — хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLA DW4 — ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA А1 — атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.
2.Иммунокомплексные реакции (Реакции III типа)
Аллергические реакции III типа опосредованы иммунными комплекса¬ми.
Иммунные комплексы образуются у всех индивидов при каждом иммун¬ном ответе. Но лишь некоторые иммунные ответы и только у лиц, обладаю¬щих предрасположенностью к иммунокомплексным реакциям приводят к имму-нокомплексным аллергическим заболеваниям. Иммунокомплексные реак¬ции развиваются, если нарушен или относительно недостаточен нормальный клиренс иммунных комплексов и последние, вместо инактивации,фиксируют¬ся на сосудистой стенке или в тканях, активируя эффекторные механизмы воспаления, тромбоза и фибринообразования.Форми¬рованию иммунокомплексных реакций благоприятствуют хронические инфек¬ции с персистированием в организме чужеродных антигенов.В норме иммунные комплексы фиксируются эритроцитами через СЗв фрагмент комплемента и CR1 рецептор эритроцитов, что предохраняет их от контакта с сосудистой стенкой, так как основная часть красных кро¬вяных клеток следует в осевом кровотоке, В синусоидах селезенки и пе¬чени при турбулентном кровотоке нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами при участии Fс-рецепторов. Неко¬торая часть свободных иммунных комплексов , отщепленных от носителей в результате действия фактора I комплемента, захватывается макрофагами непосредственно.Немалое значение для определения потенциальной патогенности им¬мунного комплекса имеют и его размеры, и другие физико-химические
свойства.Хотя, принципиально все классы антител способны к образованию им¬мунных комплексов (ИК), наиболее часто поражения содержат депозиты IgG, IgH и IgA. Так как последние не связывают комплемент и не фикси¬руются к эритроцитам, они часто обуславливают значительные депозиты в легких, мозге и почках. IgE могут активировать комплемент лишь по аль¬тернативному типу, однако, если в состав ИК входят IgE, то облегчается прочная фиксация ИК на базофилах и мастоцитах, с их последующей дегра-нуляцией. В тоже время, в отличие от анафилактических реакций, для ИК реакций необходима значительно более высокая концентрация антител, способность которых специфически связываться с тканями не имеет решаю¬щего значения.В общем, комплексы крупного размера легче и быстрее устраняются из циркуляции эритроцит-макрофагальным механизмом. Патологические симптомы, вызываемые цитотоксическими иммунными комплексами, обусловлены повреждающим действием клеток и медиаторов воспаления. Активация комплемента в местах отложения ИК приводит к по¬вышению проницаемости кровеносных сосудов. При иммунокомплексных реак¬циях активация комплемента иммунными комплексами ведет к продукции анафилотоксинов С5а и СЗа, а привлеченные хемоаттрактивным действием иммунных комплексов макрофаги выделяют фактор некроза опухолей -TNF, который настолько важен в механизмах реакций 3 типа, что антитела к нему значительно ослабляют их проявления. Важную
самостоятельную роль при иммунокомплексных реакциях играют тромбоциты, активируемые иммунными комплексами и запускающие такие не¬отъемлемые элементы гиперчувствительности 3 типа, как тромбоз, фибринообразование и, через тромбоцитарные факторы роста, процессы клеточ¬ной пролиферации, фиброплазии и ангиогенеза, которые часто наблюдаются в исходе иммунокомплексных поражений.Растворимые ИК могут возникать либо в кровотоке (Аг и Ат одновре¬менно находятся в плазме крови) - в этом случае возникает обусловлен¬ный иммунными комплексами васкулит; либо в ткани: Аг введен в ткань, а антитела находятся в кровотоке. Происходит их встречная взаимная диф¬фузия и соединение. В этом случае возникает реакция типа феномена Ар-тюса.
Аллергические васкулитыПри аллергическом васкулите образование ИК происходит при неболь¬шом избытке Аг непосредственно в просвете сосуда. Местом нахождения ИКможет стать любой кровеносный сосуд. Но фиксации ИК способствует высо¬кое кровяное давление и турбулентный кровоток, поэтому типичными зона¬ми отложения ИК при разной природе антител служат одни и те же сосу¬дистые области: клубочки почек, ресничные тела глаз, ворсинчатое сосудистое сплетение IV мозгового желудочка, бифуркации и искривления артерий, околосуставные сосудистые сети
Комплексы также легче фиксируются в тканях, содержащих антигены, против которых направлена значительная часть входящих в них антител -например, при грибковых альвеолитах - в легких, при гепатите - в пече¬ни.
Иммунокомплексный механизм васкулита участвует в патогенезе всех диффузных форм гломерулонефрита, хотя и комбинируется с другими реак¬циями. Он обуславливает механизмы ревматоидного артрита, многих прояв¬лений СКВ, узелкового периартериита, дерматомиозита, склеродермии, смешанных заболеваний соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами, аллергических кожных васкулитов, болезни Такаясу, кри-оглобулинемии.
сывороточная болезнь. В качестве особого случая васкулита, обус¬ловленного ИК, можно рассматривать сывороточную болезнь. Она развива¬ется через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Сывороточная болезнь проявляется: повышением температуры, увеличением селезенки и лимфоузлов, лейкоцитозом, сниже¬нием активности комплемента.Симптоматика болезни возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые ИК).
После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сыворо¬точная болезнь.оставляет после себя повышенную чувствительность к бел¬кам чужеродной природы: повторная инъекция может вызвать анафилакти¬ческий шок.Поздние механизмы сывороточной болезни включают и иные гиперэрги-ческие реакции, в частности, ГЗТ.Системная красная волчанка (СКВ или SLE) - во многом, обусловлен¬ное иммунными комплексами, аутоиммунное заболевание кожи и соедини¬тельной ткани внутренних органов. Клиника красной волчанки зависит от того, какая система поражена. На первый план выступают патологические изменения кожи, суставов, почек, крови и мозга. Кроме того, возможно увеличение селезенки, лимфоузлов, а также - симптомы со стороны ЖКТ.
Ревматоидный артрит. Иммунные комплексы, активирующие комплемент, откладываются в сосудах и в синовиальной оболочке суставов при другом аутоиммунном заболевании - ревматоидном артрите. Заболевание протекает как хронический синовиит с повторными обострениями и ремиссиями или постоянно прогрессирует, приводя к деструкции и тугоподвижности суста¬вов (прежде всего, кистей и стоп). Помимо суставов в процесс вовлекаются сердце, почки, легкие, ткани глаза и др. органы. Отличительная особенность реакции Артюса - нахождение Аг и Ат по разные стороны сосудистой стенки. Аг из ткани и Ат из сосудистого рус¬ла диффундируют навстречу друг другу, причем преципитация происходит либо в ткани на месте введения антигена, либо периваскулярно, либо в самой сосудистой стенке.Артюс-подобные реакции: Классическая реакция Артюса у человека наблюдается нередко: та¬ков, например, механизм развития асептических постинъекционных инфиль¬тратов при внутрикожном введении медленно резорбирующихся антигенных и гаптенных лекарств. Большое дифференциально-диагностическое значение имеют в пневмоаллергологии аллергические альвеолиты грибкового проис¬хождения, развивающиеся при ингаляции , прежде всего, некоторых плес¬невых аллергенов, особенно при регулярных повторных воздействиях. Аллергические альвеолити
Примером могут служить профессиональные аллергические альвеолиты (АА), при которых в сыворотке больных обнаруживаются преципитирующие антитела к грибковым аллергенам ("легкие фермера", "легкие птичника", "легкое молотильщика", аллергическая интерстициальная пневмония, ал¬лергическая интерстициальная пневмопатия. Аллергический альвеолит сос¬тавляет основу острого и подострого легочного аспергиллеза. АА -собирательное понятие для воспалительных процессов, протекающих в стенках альвеол и интерстиции. Основную роль в их этиологии играют грибы или их споры. "Легкое птичника" - результат вдыхания белка кала и перьев птиц и сапрофитирующих на этих субстратах актиномицетов. "Легкое фер¬мера" - результат вдыхания микрополиспоры - Micropolyspora faeni из покрытого плесенью сена. Типичная картина болезни характеризуется пос¬ле 4 - 12 часовой экспозиции появлением одышки, кашля с мокротой, утомления, повышается температура. Эти симптомы сохраняются в течение многих часов и суток.При этом, в результате реакции Аг — Ат развиваются изменения по типу феномена Артюса со скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, дест¬рукцией альвеол и интерстициальной ткани легкого. В последующем наблю¬дается мононуклеарная инфильтрация вплоть до образования зародышевых центров и гранулем, состоящих из эпителиальных и гигантских клеток.
3.Нарушение проводимости.
Нарушение проводимости. Сердечная аритмия, обусловленная на¬рушением проведения импульса, называется блокадой.
Причиной блокады может быть повреждение проводящих путей, которое ведет к удлинению рефрактерного периода, ухудшению дру¬гих функциональных характеристик и сопровождается замедлением или полным прекращением проведения импульса. Нарушения про¬водимости могут возникать между синусно-предсердным узлом и предсердиями, внутри предсердий, между предсердиями и желу¬дочками и в одной из ножек предсердно-желудочкового пучка. При внутрипредсердной и внутрижелудочковой блокаде частота сердечных сокращений не изменяется, а нарушение проявляется в изменении формы электрокардиограммы. Предсердно-желудоч-ковая же блокада может сопровождаться изменением ритма и часто¬ты сердечных сокращений.Предсердно-желудочковая, или поперечная, блокада может быть полной и неполной (рис. 19.9). Полная поперечная блокада еще на¬зывается блокадой III степени. В неполных атриовентрикулярных блокадах различают блокаду I и II степени.Предсердно-желудочковая блокада I степени характеризуется увеличением времени проведения импульса от предсердий к желу¬дочкам, с удлинением интервала Р—Q более чем на 0,2 с. При этом частота сокращений предсердий и желудочков равны. Блокада П степени сопровождается более выраженными нарушениями атри-овентрикулярной проводимости, так что один или несколько им¬пульсов из синусового узла не могут быть проведены к желудочкам: число сокращений предсердий больше, чем число сокращений же¬лудочков. Существует несколько вариантов неполной предсерд-но-желудочковой блокады II степени, зависящих от степени нару¬шения проводимости: атриовентрикулярная блокада с ухудшаюшей-ся от сокращения к сокращению проводимостью, пока одно из со¬кращений не выпадает вовсе (периоды Самойлова—Венкебаха), бло¬када, при которой выпадает каждое 3-5-е сокращение желудочков (блокада типа Мобитца), каждое 2-е сокращение, или проводится только одно из 3—6 возбуждений предсердий. При полной предсердно-желудочковой блокаде предсердия и желудочки сокращаются каждый в своем ритме, независимо друг от друга: предсердия с час¬тотой около 70 в 1 мин, желудочки — в зависимости от расположения нового водителя ритма: 20—40 в 1 мин при расположении водителя в атриовентрикулярном соединении, 15—30 в 1 мин при расположе¬нии в желудочке (идиовентрикулярный ритм).Особое значение имеет момент перехода неполной блокады в полную, когда к желудочкам не поступают импульсы от предсердии Медленная диастолическая деполяризация в потенциальных води¬телях ритма возникает только через некоторое время после прекра¬щения поступления импульсов от синусно-предсердного узла. Этот период носит название преавтоматической паузы, во время которой наблюдается асистолия желудочков. При этом вследствие прекраще¬ния поступления крови к головному мозгу возникают потеря созна¬ния, судороги (синдром Морганьи—Адамса—Стокса). Возможна смерть, но обычно при возобновлении сокращений желудочков ука¬занные явления проходят. Синдром может повторяться многократно.При нарушении проводимости по одной из ножек предсерд-но-желудочкового пучка частота сокращений не изменяется, но со¬кращение соответствующего желудочка запаздывает вследствие то¬го, что волна возбуждения доходит к нему окольным путем. Ком¬плекс QRS расширен и деформирован.Нарушение усвоения ритма. Сердечная аритмия может заключать¬ся и в том, что нарушается воспроизведение частоты возбуждения (трансформация ритма, деление частоты) или следующие друг за другом потенциалы действия и сокращения оказываются неодина¬ковыми (альтернация).Трансформация ритма может наблюдаться при нарушении прове¬дения возбуждения по различным участкам сердечной проводящей системы или при переходе возбуждения с волокон Пуркинье на мы¬шечные волокна сердца. Она отчетливо выявляется при нарушении функционального состояния сердца вследствие интоксикации, ги¬поксии или ишемии в сочетании с тахикардией. При этом частота возбуждений миокарда может не соответствовать частоте сокраще¬ний, например, при каждом втором потенциале действия не насту¬пает сокращения. Происходит это в результате того, что сократи¬тельный аппарат клетки, система сопряжения возбуждения и сокра¬щения имеют более длительный период восстановления, чем возбу¬димая мембрана кардиомиоцита. Поэтому данное явление возника¬ет при тех поражениях миокарда, когда функциональные свойства мембраны еще сохранены, а сократительный аппарат уже нарушен и рассматривается как неблагоприятный прогностический признак.Альтернация проявляется в неравенстве по амплитуде и длитель¬ности следующих друг за другом возбуждений и сокращений. Воз¬можна альтернация только возбуждений или
только сокращений, или одновременно тех и других. Это чаще всего связано с тем, что при поражении миокарда в ответ на один приходящий импульс воз¬буждаются и сокращаются все волокна, а в ответ на следующий — только их часть. Поэтому потенциалы действия и амплитуда сокра¬щений не равны. Однако возможны альтернирующие сокращения каждого мышечного волокна.Нарушения усвоения ритма свидетельствуют о глубоком рас¬стройстве обмена и часто наблюдаются в терминальных состояниях.
4.Основной обмен.
УСЛОВИЯ ИЗМЕРЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА:
По определению основного обмена, дан¬ному комитетом экспертов ФАО-ВОЗ, основ¬ной обмен (00) — это лабораторный показа¬тель, отражающий «энергетические затраты человека, который находится в расслаблен¬ном и комфортном состоянии по утрам вскоре после пробуждения и спустя 14 часов после последнего приёма пищи». При реаль¬ных клинических определениях 00 условия могут варьировать, но должны соответство¬вать стандартным, которые предусматривают его измерение: в состоянии полного мышечного и пси¬хического покоя, натощак, т.е. через 12—18 ч после после¬днего приема пищи, в горизонтальном положении, при температуре комфорта, что для оде¬того человека составит 18-21 °С, результаты должны экстраполироваться на сутки поданным, полученным не ме¬нее чем за 15 мин, а лучше — за 1 час. Только, если эти условия обеспечены, полученную величину можно трактовать как 00.
Средняя величина 00 у взрослого здоро¬вого 45-летнего мужчины, вес которого 70 кг (при идеальном весо-ростовом соотношении) составит примерно 1 785ккал тепла за сутки на все тело. Для женщины того же возраста и веса должный средний 00 — около 1 679 ккал на всё тело за сутки.00 —- показатель, отражающий тот уро¬вень энергозатрат, который для данного ин¬дивида в бодрствующем состоянии мини¬мально возможен.Традиционно считается, что ОО обеспе¬чивает уровень максимально экономичного функционирования организма при сохране¬нии базовых анаболических процессов и функциональной готовности. Вклад в ОО вносят сердечная деятельность, перистальти¬ка кишечника, работа системы дыхания, поддержание всех электрических процессов в клетках, терморегуляция, энергорассея¬ние, сопровождающее анаболизм и т.п.Условия определения 00 требуют ряда комментариев. Конечно же, температура комфорта существенна, так как и охлажде¬ние и перегревание организма требуют рас¬хода энергии на температурную адаптацию и представляют стресс, а стрессорные гор¬моны энерготраты увеличивают. Отдельных пояснений требует натошаковый принцип определения 00.По-видимому, уже А. Лавуазье отметил, что прием пищи вызывает увеличение термо¬генеза организма. Оно начинается примерно через 15—30 мин., достигает максимума через 3-6 ч. и продолжается около 12 ч.
Расчет 00 осуществляется на кг массы тела или на м2 поверхности тела. После¬днее предпочтительнее, так как по правилу М. Рубнера, чем больше отношение поверх¬ности тела к массе, или, чем для млекопита¬ющих меньше размер тела особи), тем выше основной обмен, так как тем более интенсив¬но тепловое рассеяние, требующее гомойотермной компенсации. Среди факторов, влияющих на основной обмен, возраст, пол, конституция, состояние здоровья.
Влияние возраста, конечно, требует учесть вышеописанный эффект «энергии роста» и повышенные в раннем возрасте затраты на терморегуляцию. По классическим данным, 00 новорожденных несколько ниже, чем взрослых — в первые дни после рождения 27 ккал/м2 в час, к 6 мес. он достигает уровня взрослых, а в период 1 —3 года — абсолютного онтогенетического максимума (60-65 ккал/м2 в час, что выше уровня взрослых почти в 2 ра¬за), затем до возраста 12—15 лет идет медленное снижение, некоторый пубертатный прирост и дальнейшее установление взрослого уровня к 20 годам, что не случайно совпадает с прек¬ращением роста тела в длину.До старости 00 у здорового индивида от-носительно постоянен и у здоровых преста¬релых людей, особенно, женщин, может не¬сколько понижаться, конечно, если это не маскируется патологическими прибавками энергозатрат.Влияние пола выражается в том, что 00 у женщин во всех возрастах, начиная с 1 дня жизни, при прочих равных условиях, на 6— 10% ниже, чем у мужчин. Беременность про¬грессивно увеличивает 00, кастрация сам¬цов и самок его понижает, в связи с этим, нет оснований думать, что половые отличия 00 — просто прямой результат действия по¬ловых гормонов на метаболизм.
Как сказано выше, считалось, что исклю¬чительное значение имеет разный удельный вес мышечной и жировой ткани у лиц разно¬го пола, но у новорожденных он одинаков, а 00 разный (150 и 136 ккал/кг у мальчиков и девочек, соответственно). Очевидно, что 00 зависит от состояния здоровья. Общая закономерность состоит в том, что при подавляющем большинстве болезней ОО возрастает. Особенно сильно он растет при гипертиреозе и существенно уве¬личен при гиперкортицизме.Вместе с тем, в отдельных ситуациях, при нарушении самих механизмов энергооб¬разования и термогенеза возможно и пони¬жение 00.00 снижается при гипотиреозе и при ги-покортицизме из-за инактивации калий-на¬триевых АТФаз.ОО повышен в 1 -й и понижен во 2-й пе¬риод при голодании, снова возрастает в зак¬лючительном периоде голодания, снижен при неосложненном соматической патоло¬гией первичном ожирении и улиц, искусст¬венно сбросивших вес, при достижении но¬минальной массы тела не нормализуется.Токсические дозы инсулина понижают со¬кратительный термогенез и увеличивают долю запасаемой энергии, снижая 00. При зимней спячке 00 сильно снижается, что вероятносвязано с действием эндогенных опиоидов, например, дерморфина, выделяемых зимнеспящими животными .Нейропептид соматостатин сильно сни¬жает многие обменные процессы и тормозит широкий спектр физиологических функций, уменьшая ОО.
МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА И ИХ ПРИНЦИПЫ. КАЛОРИМЕТРИЯ:
Должный основной обмен может быть оце¬нен по таблицам Харриса и Бенедикта, учи¬тывающим пол, вес, рост и возраст испыту¬емого. Для арифметического расчёта долж¬ного 00 существуют формулы:
00 мужчин = 66+(13,7W)+ +5Н-6,8А
ОО женщин == 655+9,5W+ + l,8H-4,7A
где W — вес в кг, А возраст в годах, Н — рост в см.
По формуле Дрейера:
где W—вес в г; А - возраст, К — половой ко¬эффициент, равный у мужчин 0,1015, а у жен¬щин -О, И 29.
Истинный 00 отличается от должного и часто именно это отличие имеет диагнос¬тическое или прогностическое значение. Поэтому оценка должного 00 не заменяет определения фактического 00.Определение 00 называется калоримет¬рией (что не следует путать с колоримет¬рией — термин, относящийся к определе¬нию концентрации вещества по цветности его раствора). Существуют 2 метода калориметрии прямая и непрямая. При прямой калориметрии происходит непосредственное измерение изменений теплосодержания организма (энтальпии — АН). Для этого используется калориметр. Объект, находящийся в калориметре выде¬ляет тепло. Создается тепловой поток, на¬правленный наружу. Если термостатировать и изолировать камеру и направить тепловой поток на нагревание циркулирующего вок¬руг теплоносителя, то разность температур теплоносителя будет отражать теплопродук¬цию объекта. КАЛОРИЧЕСКИЙ ЭКВИВАЛЕНТ КИСЛОРОДА:Для непрямой газовой калориметрии требу¬ется определить суточное поглощение О2 и суточное выделение кислорода в составе СО2 при дыхании. И та, и другая величина могут быть выражены в литрах (л). Исполь¬зование 1 л кислорода целиком для окисле¬ния пищевых субстратов дает разный кало¬рический эффект, в зависимости от того, в какой пропорции утилизируются клетка¬ми липиды, углеводы и аминокислоты.Поскольку в углеводах присутствует сравнительно много кислорода и соотно¬шение О и Н соответствует продукту их полного окисления — воде, кислород при горении углеводов расходуется только на окисление углерода. В типичной молекуле липидов — соотношения иные и соб¬ственного кислорода гораздо меньше. Экзо¬генный кислород будет тратиться и на окисление углерода, и на окисление водо¬рода жиров до воды.При сжигании избытка любых субстратов в литре О2 время горения и тепловой эф¬фект будут лимитироваться кислородом. В этих условиях литр кислорода при горении углеводов даст наибольший калорический эффект —- 5,047 ккал/л (5,01 для глюкозы и 5,06 — для крахмала), а при горении избытка липидов —наименьший —4,68 ккал/л. При горении избытка белков потребление 1 л О, даст 4,82 ккал (4,6 ккал/л с учетом реальной усвояемости белков в катаболических про¬цессах). При смешанной сбалансированной диете у здоровых испытуемых данный пока¬затель приближается к 4,825 ккал/л).Тепловой эффект, полученный при ис¬пользовании 1 л О2 на окисление избытка того или иного пищевого субстрата называ¬ется калорическим эквивалентом О2 для угле¬водов, липидов или белков (КЭ). Калоричес¬кий эквивалент О2 у конкретного испытуемо¬го, полученный при непрямой газовой калориметрии, помножается на суточное поглощение О2 в литрах и дает основной об¬мен в тепловых единицах. Нельзя не отме¬тить, что КЭ варьирует у здорового