Билет №48
1. - Представление о клональной природе лейкоза, основанное на обнаружении хромосомных клеточных маркеров и обязательном прохождении им в процессе развития клонового этапа, поддерживается многими исследователями (Sptzer е. а., 1976; Воробьев, Бриллиант, 1976, 1977). При хроническом лейкозе переход от моноклонового опухолевого процесса к поликлоновому происходит быстро, характеризуется скачкообразным изменением всей клинической картины, появлением устойчивости к ранее эффективному цитостатическому препарату (Воробьев, Бриллиант, 1977). По заключению авторов, прогрессия при ХМЛ морфологически выражается в смене дифференцированных клеток клетками, которые могут быть отнесены к клеткам-предшественникам. Важным является тот факт, что бластные клетки на определенных этапах развития лейкоза по своей устойчивости к цитостатическим препаратам приближаются к стволовой клетке нормального гемопоэза.
Представление о клональном происхождении лейкоза является существенно важным, так как свидетельствует о том, что происходит не тотальное поражение родоначальных клеток крови, а сохранение при лейкозе нормальных стволовых клеток. Это делает реальным разработку подходов, направленных на восстановление функциональной способности неповрежденных стволовых клеток при лейкозе наряду с поисками факторов нормализации свойств лейкозноизменяемых клеток и способствующих их дифференциации.
2. – ПАТОГЕНЕЗ ЭКССУДАЦИИ С НАРУШЕНИЕМ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ЭМИГРАЦИЕЙ
Медиаторы воспаления, освобождаемые и генерируемые под. влиянием первичной, а позже вторичной альтерации обусловли¬вают развитие экссудации, в основе которой лежат нарушения проницаемости сосудов и микроциркуляции.
Экссудация характеризуется комплексом сосудистых реак¬ций, собственно процессом формирования отека, эмиграцией лейкоцитов, хемотаксисом и фагоцитозом.
Сосудистые реакции
1. Ишемия — самая первая, очень кратковременная реф¬лекторная реакция -спазма артериюл в отает <Н(а действие по¬вреждающего агента. Кратковременность ишемии обусловлена быстрой инактивацией моноаминоксидазой медиаторов норад-реналина и адреналина.
2. Артериальнаягиперемия — увеличение кровена¬полнения воспалительного очага за счет возрастания притока крови. Наблюдается интенсивное расширение артериол и ве-нул, возрастает число" функционирующих капилляров, линей¬ная и объемная скорость кровотока, адекватно увеличиваются лимфообразование и лимфоотток. Парциальное давление кис¬лорода в ткани повышается, а артерио-венозная разница по кислороду снижается. Повышенное содержание кислорода в от¬текающей крови и увеличение числа функционирующих капил¬ляров обусловливают развитие одного из классических приз¬наков воспаления — красноты (rubor).
Выделяют несколько механизмов развития артериальной ги¬перемии:
1) нейротонический — за счет рефлекса (аксонрефлекса),
2) нейропаралитический — за счет пареза вазоконстрикторов,
3) миопаралитический — под действием освобождаемыхили образующихся в очаге воспаления биологически активных ве¬ществ, прямо влияющих на гладкомышечные клетки сосудов и снижающих их тонус. Подобным действием обладают как медиаторы воспаления (см. ниже), так и кислые метаболиты, накапливающиеся в очаге воспаления. Потеря сосудами в вос¬палительном очаге способности отвечать на .вазоконстриктор-ную стимуляцию позволяет считать миопаралитический меха¬низм основным в развитии артериальной гиперемии при вос¬палении.
Действие биологически активных веществ в эту стадию рас¬пространяется и на сократительные элементы эндотелиальных клеток, что ведет к округлению последних и началу повыше¬ния проницаемости сосудов.
3. Смешанная гиперемия, венозная гипере¬мия и стаз.
В ходе воспаления происходит прогрессирующее замедле¬ние кровотока. Причиной этого является затруднение оттока крови из воспалительного очага. Таким образом, артериальная гиперемия закономерно переходит через стадию смешанной ги¬перемии (приток крови увеличен, отток меньше притока) в ве¬нозную гиперемию. Венозная гиперемия представляет повыше¬ние кровенаполнения воспалительного очага вследствие наруше¬ния оттока крови. Наблюдается значительное расширение ве-нул и капилляров, исчезновение деления на осевой и плазма¬тический кровоток, формируется превышение лимфообразова¬ния над лимфооттоком и классический признак воспаления — отек (tumorj. Целый ряд факторов, действующих в первую очередь, на кровоток в венулах и капиллярах, обусловливает развитие венозной гиперемии.
К ним относятся, в частности, некоторые внутрисосудистые факторы:
1. Сгущение крови и повышение ее вязкости вследствие уси¬ленного выхода жидкости в ткань и изменения белкового со¬става плазмы.
2. Активация системы гемостаза, адгезия и агрегация тром¬боцитов, образование микротромбов.
3. Краевое стояние (маргинация) лейкоцитов.
4. Агрегация эритроцитов вплоть до образования «монет¬ных столбиков». В результате прогрессирующей агрегации эрит¬роцитов может наблюдаться так называемый сладж, при ко¬тором утрачиваются границы отдельных эритроцитов в агрега¬те. Широко известно, что при воспалении возрастает скорость оседания эритроцитов in vitro. Считается, что причиной этого служит изменение белкового состава плазмы крови: появление в плазме повышенных количеств некоторых белков (так назы¬ваемых глобулинов острой фазы) и понижение альбумин-глобу-линового коэффициента. Следует отметить, что данные изме¬нения белкового состава плазмы крови при воспалении спо¬собны усиливать агрегацию эритроцитов in vivo.
5. Набухание эндотелиальных клеток.
К замедлению кровотока приводят и некоторые внесосуди-хтые факторы:
1. Механическое препятствие оттоку крови, вызванное сдав-лением венул экссудатом.
2. Образование фибриновых тромбов в лимфатических ка¬пиллярах.
3. Повышение тонуса вен под влиянием биологически ак¬тивных веществ.
4. Нарушение под влиянием вторичной альтерации околока¬пиллярного соединительнотканного скелета и десмосом.
В исходе венозной гиперемии наблюдается стаз, несущий при воспалении черты как венозного, так и истинного, капил¬лярного стаза.
Защитное значение ишемии определяется возможным умень¬шением кровопотери после повреждения сосудистой стенки. Артериальна^цжперемия приводит к активизации обмена ве¬ществ в~1)чаге воспаления (calorj. Важнейшими защитно-при¬способительными механизмами служат венозная гиперемия и стазл^Црогрессирующее замедление кровотока блокирует вса¬сывание тканевой жидкости из очага воспаления, ограничи¬вает распространение медиаторов воспаления, которые при по¬падании в системный кровоток могут вызвать патологические последствия, создает условия для экссудации и эмиграции лей¬коцитов, облегчает тромбообразование.
Собственно экссудация
Термин «экссудация» относится к экстравазации жидкости, но не клеток крови. Основная причина экссудации — повыше¬ние проницаемости сосудистой стенки.
Выделяют следующие механизмы нарушения проницаемости:
1. Разрушение компонентов сосудистой стенки в ходе пер¬вичной и вторичной альтерации.
2. Округление эндотелиальных клеток и образование склад¬чатости плазматической мембраны эндотелиоцитов, приводящее к появлению межклеточных щелей. Осуществляется под дей¬ствием медиаторов проницаемости (табл. 2) благодаря сокра¬щению элементов цитоскелета и наблюдается, преимуществен¬но, в венулах и капиллярах. и^ .хлмл^у и,с(
3. Рецепторно-опосредованный эндоцитоз и трансцитоз ком¬понентов плазмы с участием особых органоидов — опушённых везикул. Проявлением трансцитоза служит микровезикуляция эндотелия при воспалении.
4. Раздвигание эндотелиальных клеток в стороны лейкоци¬тами по типу «расстегивания молнии».
Наблюдаются две фазы экссудации — ранняя и позд¬няя. Вначале возникает кратковременное, преходящее повы¬шение проницаемости (5—30 мин). Затем, после латентного периода разной длительности, наступает поздняя, продолжи¬тельная фаза (от 1—8 часов до 1—7 суток). Ранняя фаза свя¬зана с действием биогенных аминов и ацетилхолина на постка¬пиллярные венулы, поздняя — с действием полипептидных и липидных медиаторов воспаления на венулы и капилляры.
Все медиаторы проницаемости после экзогенного введения действуют сразу и кратковременно (10—20 мин). Видимо, при развитии воспаления медиаторы высвобождаются длительно и каскадно. Однако, запасы некоторых из них (гистамина) в тка¬нях невелики, кроме того, к ним развивается невосприимчи¬вость сосудов. Важную роль играют лейкоциты. Полиморфно-ядерные лейкоциты накапливаются и дегранулируются в тече¬ние длительного периода, высвобождая медиаторы проницае¬мости. Макрофаги способны синтезировать и секретировать та¬кие медиаторы в ходе воспаления. Они, главным образом, и обусловливают замедленную фазу повышения сосудистой про¬ницаемости. Последняя устраняется экспериментально вызван¬ной лейкопенией.
Кроме повышения проницаемости, в патогенезе экссудации и отека имеют значение увеличение венозного давления и пло¬щади фильтрации; возрастание осмотического давления ткани и повышение гидростатического давления крови в венулах при нарушении оттока крови служат причинами увеличения экстра-вазальной задержки жидкости, а нарастание числа функцио¬нирующих капилляров — причиной повышения общей площади фильтрации.
Маргинация и эмиграция лейкоцитов
Для воспаления характерна инфильтрация ткани лейкоци¬тами. Лейкоцитарная инфильтрация — стадийный процесс. Его условно делят на 3 этапа:
1. Краевое стояние (маргинация) лейкоцитов.
2. Движение лейкоцитов через стенки сосудов.
3. Движение лейкоцитов к центру воспалительного очага. 1 и 2 этапы протекают, в основном, на фоне замедления
кровотока и перехода артериальной гиперемии в смешанную, 3 этап — в фазу стаза.
Маргинация лейкоцитов наблюдается, главным об¬разом, в венулах. Одновременно с лейкоцитами в маргинации участвуют и тромбоциты. Механизм краевого стояния не впол¬не раскрыт. Существует ряд его объяснений:
1. Лейкоциты и тромбоциты приклеиваются к эндотелиаль-ной выстилке из-за повреждения защитного фибринового слоя, нарастания клейкости и изменения электрического заряда, что ведет к уменьшению электростатического отталкивания. Но признаки повреждения этого слоя обнаруживаются не всегда.
2. Лейкоциты и тромбоциты пассивно фиксируются в меж-эндотелиальных щелях — «ловушках». Но это не объясняет активного перемещения лейкоцитов вдоль эндотелия.
3. Механическое движение лейкоцитов с током жидкости в ходе экссудации. Но это не объясняет избирательного состава экссудатов.
4. Мостики между псевдоподиями лейкоцитов и эндотелио-цитов с участием двухвалентных катионов металлов. ЭДТА предотвращает маргинацию, связывая катионы кальция.
5. Возможно, ключевую роль в маргинации играет рецепция лейкоцитами компонентов поврежденной стенки сосуда, а эндо¬телием — активированных деейкодетов. При это-м решающую роль играют некоторые медиаторы воспаления. Установлено, что одним из главных медиаторов, усиливающих маргинацию и эмиграцию лейкоцитоз, служит большой фрг^мент^эсщхщха 'В альтернативного пути активации комплемента" (Бв)Гв7 сек-ретируется макрофагами и имеется на их поверхности. Он обладает активностью серинэстеразы и опосредует прикрепле¬ние лейкоцитов к эндотелию.
Другой медиатор, опосредующий маргинацию макрофа¬гов— фибронектин. Фибронектин вырабатывается макрофагами, которые секретируют его .в плазму и имеют на своей поверх¬ности фибронектиновый рецептор.
При альтерации ткани фибронектин связывается с коллаге¬ном и фибрином и вызывает фиксацию макрофагов.
Маргинация лейкоцитов (в частности, нейтрофилов) может находиться под контролем фрагментов классического пути ак¬тивации комплемента (С5а С3а). Фактор Хагемана, каллик-реин, высокомолекулярный кининоген и брадикинин стимули¬руют краевое стояние лейкоцитов.
Эмиграция лейкоцитов. Лейкоцитьшмигрируют че¬рез межэндотелиальные щели. Лимфоциты способны прони¬кать через эндотелиальные клетки, не повреждая их, т. е/^ранс-целлюляр1но. Эк> — одно из проявлений присущей им Способ¬ности к внутриклеточному проникновению — эмпериполезу. Вы¬ход из сосуда лейкоцитов контролируется хемотактическими ме¬диаторами воопажния и требует затрат энергии. При преодо¬лении базальной мембраны имеет значение действие лизосо-мальных ферментов (коллагеназ, эластазы). В обычных усло¬виях, лейкоциты покидают кровеносное русло в случайных участках. Этим обеспечивается, в частности, поддержание пула тканевых мононуклеарных фагоцитов за счет моноцитов крови.
При наличии очага воспаления происходит селективная «фо¬кусировка» эмиграции, и в некоторых случаях более 50% еже¬дневной продукции фагоцитирующих клеток оказывается в оча¬ге воспаления при относительном понижении эмиграции в дру¬гих участках.
Движение лейкоцитов в очаге воспаления. Хемотаксис.
Движение лейкоцитов по направлению возрастания концент¬рации ряда химических раздражителей (хемоаттрактантов) на¬зывается хемотаксисом. Наряду с хемотаксисом различают хе-мокинез — движение лейкоцитов без градиента химического раз дражителя. Хемотаксис участвует в процессах краевого стоя¬ния и выхода лейкоцитов и является механизмом первой фазы фагоцитоза.
Хемоаттрактивной активностью обладают:
1. Микроорганизмы и их продукты, в частности, пептиды, содержащие N-формилметионин, отсутствующий у эукариот, манйоэа, входящая в состав бактериальных оболочек и т. д.
2. Компоненты системы комплемента и контактной системы плазмы, например, фрагменты С567> С3а и, особенно, С5а; фак¬тор Хагемана, калликреин (через С5а), брадикинин и его высо¬комолекулярный предшественник.
3. Продукты повреждения и метаболизма клеток (явление некротаксиса), например цАМФ, продукты деградации колла¬гена, фибронектин.
4. Некоторые другие медиаторы воспаления (см. табл. 2), а также иммунные комплексы.
Действие хемоаттрактантов может быть общим или избира¬тельным в отношении тех или иных лейкоцитов
Фагоцитоз – захват частиц.
3. - Нарушение углеводного обмена при поражении печени заключает¬ся в приобретенных и наследственных изменениях: 1) распада и син¬теза гликогена; 2) окисления глюкозы; 3) гликонеогенеза; 4) превра¬щения галактозы и фруктозы в глюкозу; 5) образования глюкуроно-вой кислоты.
Основным механизмом возникновения этих нарушений являет¬ся понижение активности ферментов, катализирующих различные звенья углеводного обмена в результате уменьшения их синтеза при белковом голодании, дефиците энергии при гипоксии, повреждении митохондрий гепатоцитов, наследственных энзимопатиях, наруше¬нии нейрогуморальной регуляции углеводного обмена.
Нарушение углеводного обмена проявляется в развитии гепато¬генной гипогликемии, наследственных заболеваниях — гликогенозов, галактоземии, фруктозурии (см. главуXIV— «Типические нарушения обмена веществ»). Гипогликемия при поражении печени обусловле¬на уменьшением содержания гликогена в печени, снижением глико-генолиза (например, при гликогенозах Гирке и Герса) и гликонеоге¬неза (при болезни Аддисона, когда падает секреция гликокортико-идов). Снижение в патологически измененной печени содержания гликогена приводит к ослаблению ее обезвреживающей функции, в которой гликоген участвует, превращаясь в глюкуроновую кислоту.
Нарушение жирового обмена при заболеваниях печени проявляет¬ся: 1) изменением расщепления и всасывания жиров пищи в кишеч¬нике (в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеоб¬разования и желчевыделения); 2) нарушением синтеза и окисления триглицеридов, фосфолипидов, липопротеинов, холестерина; 3) увеличением образования кетоновых тел (см. главу XIV - «Нару¬шения жирового обмена»).
Расстройство жирового обмена в печени приводит к развитию жирового гепатоза (синонимы: жировая дистрофия, жировая ин¬фильтрация печени), при котором в гепатоцитах накапливается жир и происходит диффузное или очаговое ожирение печени. Причина¬ми возникновения жирового гепатоза являются алиментарные фак¬торы (голодание, особенно белковое, недостаток в пище липотроп-ных веществ — холина, метионина, избыток углеводов и жиров), токсические вещества (алкоголь, гепатотропные яды — инсектици¬ды, тетрациклин в больших дозах), эндокринные и метаболические нарушения (сахарный диабет, ожирение), гипоксия (сердечная, ды¬хательная недостаточность). В патогенезе жировой дистрофии пече¬ни можно выделить следующие основные механизмы возникнове¬ния: 1) увеличение поступления жира в печень; 2) уменьшение син¬теза фосфолипидов и повышение образования триглицеридов из жирных кислот; 3) снижение окисления жирных кислот и липолиза;
4) нарушение выхода жира из печени как следствие пониженного образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) (ос¬новной транспортной формы удаления триглицеридов из этого орга¬на) или дефицита липокаина в поджелудочной железе.
Патологические процессы в печени (гепатит, цирроз) нередко сопровождаются уменьшением образования эстерифицированного холестерина или снижением общего его количества в крови, нару¬шением синтеза и окисления
холестерина, его превращения в желч¬ные кислоты и выведения с желчью. Наблюдаемая при механичес¬кой желтухе гиперхолестеринемия возникает не только в результате поступления холестерина в кровь в составе желчи, но и за счет син¬теза его из желчных кислот. Длительная алиментарная гиперхолесте¬ринемия связана с нарушением способности печени извлекать из крови холестерин и откладывать его в звездчатых эндотелиоцитах.
Одним из наиболее тяжелых последствий повышенного кетоза в печени является развитие кетонемической комы при сахарном диа¬бете (см. главу XIV — «Сахарный диабет»).
Нарушение белкового обмена при патологии печени проявляется в изменении: 1) синтеза белков (в том числе белков плазмы крови); 2) расщепления белков — до аминокислот, пуриновых и пиримиди-новых оснований; 3) дезаминирования, трансаминирования и де-карбоксилирования аминокислот; 4) образования мочевины, моче¬вой кислоты, аммиака, глютамина (транспортной формы аммиака в крови), креатина — продуктов конечных этапов белкового обмена.
Можно выделить следующие механизмы нарушения белкового обмена в печени:
• повреждение при патологических процессах (гепатит, цирроз, опухоль, ишемия, гепатоз) печеночных клеток как структурно¬го субстрата анаболизма и катаболизма белка;
• нарушение генетической регуляции синтеза белка при повреж¬дении структурных генов, рибосом цитоплазмы и гранулярно¬го эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, дефиците РНК, в результате чего изменяется количество продуцируемых белков, образуются аномальные по своей структуре белки (на¬пример, при амилоидозе печени, наследственной афибриноге-немии);
• дефицит аминокислот (при белковом голодании, нарушении переваривания и всасывания белков в кишечнике);
• дефицит энергии (при гипо- и авитаминозах, особенно пири-доксина, рибофлавина и др., гипоксии);
• нарушение нейрогуморальной регуляции белкового обмена (например, при инсулиновой недостаточности, изменении се¬креции соматотропина аденогипофизом).
Следствием нарушения белкового обмена в печени являются: 1) гипопротеинемия — уменьшение образования сывороточных альбуминов, а- и р-глобулинов (в норме в гепатоцитах синтезирует¬ся весь альбумин, 75-90% а-глобулинов и 50% Р-глобулинов), что обусловливает снижение онкотического давления крови {гипоонкия) и развитие отека («печеночный» отек); 2) геморрагический синдром при уменьшении в печени синтеза протромбина, фибриногена, прокон-вертина, проакцелерина и нарушении свертывания крови; 3) гипер-у-глобулинемия — повышенный синтез у-глобулина в купферовских клетках печени (в норме в звездчатых эндотелиоцитах, относящихся к макрофагальной системе, образуется очень мало у-глобулинов) и плазматических клетках (при плазматической инфильтрации пече¬ни), что наблюдается при аллергическом процессе в печени; 4) дис-протеинемия ~ при синтезе в печени качественно измененных у-гло¬булинов (парапротеинов — макроглобулинов, криоглобулинов); 5) повышение уровня свободных аминокислот в крови и моче (ами-ноацидемия, аминоацидурия), изменение качественного аминокис¬лотного состава сыворотки крови при диффузных и особенно некро¬тических поражениях печени, когда нарушается окислительное де-заминирование и трансаминирование аминокислот в печени; 6) уве¬личение остаточного азота в крови (азота мочевины, аминокислот) и аммиака при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности (как правило, при поражении 80% и больше паренхимы печени); 7) повышение содержания в крови неко¬торых ферментов (у-глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз и других), что связано с разрушением гепатоцитов при гепатите, циррозе, опухоли.
Нарушение обмена микроэлементов при заболеваниях печени свя¬зано с изменением: 1) депонирования в ней железа, меди, цинка, мо¬либдена, марганца и др. (железа в форме ферритина и гемосидерина, кобальта — в виде цианокобаламина); 2) синтеза транспортных бел¬ков микроэлементов (например, трансферрина, церулоплазмина); 3) экскреции их с желчью.
4. – ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ - Тромбина, образованного из протромбина, содержащегося всего в 10 мл крови, было бы достаточно для полного её свёртывания во всех сосудах, если бы этот процесс не сдер¬живался антигемостазом.
Нарушение равновесия гемостаза и анти¬гемостаза приводит к утрате локальности тромбоза и свёртывания и их системному ха¬рактеру. Это принимает особенно опасные формы при синдроме диссеминированого внутрисо-судистого свёртывания (ДВС). Данное нару¬шение давно известно медицине и было опи¬сано еще средневековым персидским врачом Дисурджани у жертв змеиных укусов, как свертывание крови в сосудах и сердце с пос¬ледующим кровотечением из всех отверстий. Но только во второй половине XX века меди¬цина оценила всю распространенность обсуж¬даемого синдрома и его исключительную роль при экстремальных состояниях.
Патогенез ДВС связан с лавинообразным нарастанием количества активного тромбина в системном кровотоке.
Этиология ДВС сводится, несмотря на раз¬нообразие конкретных диагнозов, к несколь¬ким типовым ситуациям (П. Дж. Геффни, 1980):
1. Распространенные и/или массивные по¬вреждения тканей (ожоги, обморожения, множественные механические травмы, внут-рисосудистый гемолиз, синдром длительного раздавливания). В крови оказывается много тканевого тромбоиластина и коллагена. Кро¬ме того, на большом протяжении, в различ¬ных сосудах стенки становится тромбогенны-ми. Последнее происходит при системном по¬вреждении и активации эндотелия (системные васкулиты, риккетсиозы, тяжелая дегидрата¬ция, гипериродукция и системное распрост¬ранение активирующих эндотелий цитокинов и медиаторов, скажем, фактора некроза опу¬холей и катехоламинов). Около 15% случаев ДВС, а на войне и при катастрофах — гораз¬до большая их доля, связаны с этой этиологи¬ческой категорией.
2. Экстренная акушерская патология (за¬мершая беременность, разрыв плаценты, эм¬болия околоплодными водами). В этом слу¬чае речь идет о распространении тканевого тромбопластина и других прокоагулянтов из плаценты и провизорных органов плода, где они содержатся в огромном количестве. Вне экстремальных условий, до половины боль¬ных с ДВС принадлежит к этой группе.
3. Полианионные молекулы в крови (бакте¬риемия, сепсис, токсинемия с попаданием в
кровь липополисахаридов бактерий, феномен Санарелли-Шварцмана). В этом случае по¬лианионы провоцируют коагуляцию в сис¬темном кровотоке, а липополисахариды еще и активируют лейкоциты, эндотелий и тром¬боциты, в результате чего эти клетки выде¬ляют цитокины и факторы свёртывания, ста¬новятся клейкими, аггрегируют. Лейкоциты и эндотелий, вследствие действия липополи¬сахаридов, экспрессируют тканевой тром-бопластин. До 15% случаев ДВС относятся сюда.
4. Злокачественные новообразования (осо¬бенно, муцинозные аденокарциномы и проми-елоцитарный миелобластный лейкоз). В этом случае бластные клетки являются источником прокоагулянтов и проагрегантов, например, муцина, активирющего фактор X, или компо¬нентов тромбопластина, а противоопухолевые цитокины иммунной системы, например, фак¬тор некроза опухолей, провоцируют актива¬цию эндотелия, кровяных пластинок и лейко¬цитов. Сходный механизм действует при бур¬ном отторжении трансплантата. До 1/3 больных с ДВС относятся к этой группе.
5. Генерализованная активация кининовой системы и комплемента (при действии яда некоторых змей и пауков, остром панкреати¬те, анафилактическом шоке)
Очевидно, что ДВС-синдром представляет характерное осложнение всех состояний, про¬текающих с системной циркуляцией медиато¬ров воспаления. Особенно важна системная активация кининов и классического пути ком¬племента. Поэтому, он закономерно наблюда¬ется в структуре прогрессирующего декомпен-сированного шока различной этиологии.
ДВС-синдром характеризуется фазностью течения.
В первой фазе преобладают тромбозы и тромбоэмболии, застойные и ишемические яв¬ления в органах. Это —тромботическая фаза.
Во второй (геморрагической) фазе ска¬зываются последствия утилизации факторов свёртывания (особенно, I, II, V, VIII, X, XII) и тромбоцитов в сгустках и тромбах. Проявля¬ется коагулопатия и тромбоцитопения по требления. Возможно возобновление кровоте¬чений на месте уже было затромбировавших-ся ран.
В третьей фазе нарастают фибринолиз и концентрация продуктов деградации фибрина. Это знаменуется резко положительной прота-мин-сульфатной пробой. Так как пептиды дег¬радации фибрина обладают сами антиагреган-тными и антикоагулянтными свойствами, то усиленный фибринолиз не всегда ведёт к раз¬решению и компенсации состояния гемостаза. Клинические проявления стадий накладывают¬ся друг на друга. При быстром развитии синд¬рома преобладают геморрагические, а при по-достром — тромботические симптомы. Боль¬шое значение имеет эмболия микросгустками, нарушающая повсеместно микроциркуляцию. В случае успешного лечения или нетяжё¬лого течения наступает фаза реконвалесцен-ции, при которой сохраняются остаточные окклюзнвные явления и недостаточность фун¬кций различных органов. Поскольку ДВС-синдром — это «борьба защиты и защиты от защиты», он имеет очень упорное и тяжелое течение, трудно поддается лечению. Фактически, осуществляются ()вс конфликтующие защитные программы — и обе опираются на сильнейшие эволюционно закрепленные стереотипы. Не случайно в ге¬матологии и реаниматологии бытует образная характеристика ДВС-синдрома, как Сциллы и Харибды гемостаза. Утрачивая сбалансирован¬ность, местные защитные механизмы тканей наносят организму опасные разрушения, так как начинают действовать нелокально
1. - Представление о клональной природе лейкоза, основанное на обнаружении хромосомных клеточных маркеров и обязательном прохождении им в процессе развития клонового этапа, поддерживается многими исследователями (Sptzer е. а., 1976; Воробьев, Бриллиант, 1976, 1977). При хроническом лейкозе переход от моноклонового опухолевого процесса к поликлоновому происходит быстро, характеризуется скачкообразным изменением всей клинической картины, появлением устойчивости к ранее эффективному цитостатическому препарату (Воробьев, Бриллиант, 1977). По заключению авторов, прогрессия при ХМЛ морфологически выражается в смене дифференцированных клеток клетками, которые могут быть отнесены к клеткам-предшественникам. Важным является тот факт, что бластные клетки на определенных этапах развития лейкоза по своей устойчивости к цитостатическим препаратам приближаются к стволовой клетке нормального гемопоэза.
Представление о клональном происхождении лейкоза является существенно важным, так как свидетельствует о том, что происходит не тотальное поражение родоначальных клеток крови, а сохранение при лейкозе нормальных стволовых клеток. Это делает реальным разработку подходов, направленных на восстановление функциональной способности неповрежденных стволовых клеток при лейкозе наряду с поисками факторов нормализации свойств лейкозноизменяемых клеток и способствующих их дифференциации.
2. – ПАТОГЕНЕЗ ЭКССУДАЦИИ С НАРУШЕНИЕМ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ЭМИГРАЦИЕЙ
Медиаторы воспаления, освобождаемые и генерируемые под. влиянием первичной, а позже вторичной альтерации обусловли¬вают развитие экссудации, в основе которой лежат нарушения проницаемости сосудов и микроциркуляции.
Экссудация характеризуется комплексом сосудистых реак¬ций, собственно процессом формирования отека, эмиграцией лейкоцитов, хемотаксисом и фагоцитозом.
Сосудистые реакции
1. Ишемия — самая первая, очень кратковременная реф¬лекторная реакция -спазма артериюл в отает <Н(а действие по¬вреждающего агента. Кратковременность ишемии обусловлена быстрой инактивацией моноаминоксидазой медиаторов норад-реналина и адреналина.
2. Артериальнаягиперемия — увеличение кровена¬полнения воспалительного очага за счет возрастания притока крови. Наблюдается интенсивное расширение артериол и ве-нул, возрастает число" функционирующих капилляров, линей¬ная и объемная скорость кровотока, адекватно увеличиваются лимфообразование и лимфоотток. Парциальное давление кис¬лорода в ткани повышается, а артерио-венозная разница по кислороду снижается. Повышенное содержание кислорода в от¬текающей крови и увеличение числа функционирующих капил¬ляров обусловливают развитие одного из классических приз¬наков воспаления — красноты (rubor).
Выделяют несколько механизмов развития артериальной ги¬перемии:
1) нейротонический — за счет рефлекса (аксонрефлекса),
2) нейропаралитический — за счет пареза вазоконстрикторов,
3) миопаралитический — под действием освобождаемыхили образующихся в очаге воспаления биологически активных ве¬ществ, прямо влияющих на гладкомышечные клетки сосудов и снижающих их тонус. Подобным действием обладают как медиаторы воспаления (см. ниже), так и кислые метаболиты, накапливающиеся в очаге воспаления. Потеря сосудами в вос¬палительном очаге способности отвечать на .вазоконстриктор-ную стимуляцию позволяет считать миопаралитический меха¬низм основным в развитии артериальной гиперемии при вос¬палении.
Действие биологически активных веществ в эту стадию рас¬пространяется и на сократительные элементы эндотелиальных клеток, что ведет к округлению последних и началу повыше¬ния проницаемости сосудов.
3. Смешанная гиперемия, венозная гипере¬мия и стаз.
В ходе воспаления происходит прогрессирующее замедле¬ние кровотока. Причиной этого является затруднение оттока крови из воспалительного очага. Таким образом, артериальная гиперемия закономерно переходит через стадию смешанной ги¬перемии (приток крови увеличен, отток меньше притока) в ве¬нозную гиперемию. Венозная гиперемия представляет повыше¬ние кровенаполнения воспалительного очага вследствие наруше¬ния оттока крови. Наблюдается значительное расширение ве-нул и капилляров, исчезновение деления на осевой и плазма¬тический кровоток, формируется превышение лимфообразова¬ния над лимфооттоком и классический признак воспаления — отек (tumorj. Целый ряд факторов, действующих в первую очередь, на кровоток в венулах и капиллярах, обусловливает развитие венозной гиперемии.
К ним относятся, в частности, некоторые внутрисосудистые факторы:
1. Сгущение крови и повышение ее вязкости вследствие уси¬ленного выхода жидкости в ткань и изменения белкового со¬става плазмы.
2. Активация системы гемостаза, адгезия и агрегация тром¬боцитов, образование микротромбов.
3. Краевое стояние (маргинация) лейкоцитов.
4. Агрегация эритроцитов вплоть до образования «монет¬ных столбиков». В результате прогрессирующей агрегации эрит¬роцитов может наблюдаться так называемый сладж, при ко¬тором утрачиваются границы отдельных эритроцитов в агрега¬те. Широко известно, что при воспалении возрастает скорость оседания эритроцитов in vitro. Считается, что причиной этого служит изменение белкового состава плазмы крови: появление в плазме повышенных количеств некоторых белков (так назы¬ваемых глобулинов острой фазы) и понижение альбумин-глобу-линового коэффициента. Следует отметить, что данные изме¬нения белкового состава плазмы крови при воспалении спо¬собны усиливать агрегацию эритроцитов in vivo.
5. Набухание эндотелиальных клеток.
К замедлению кровотока приводят и некоторые внесосуди-хтые факторы:
1. Механическое препятствие оттоку крови, вызванное сдав-лением венул экссудатом.
2. Образование фибриновых тромбов в лимфатических ка¬пиллярах.
3. Повышение тонуса вен под влиянием биологически ак¬тивных веществ.
4. Нарушение под влиянием вторичной альтерации околока¬пиллярного соединительнотканного скелета и десмосом.
В исходе венозной гиперемии наблюдается стаз, несущий при воспалении черты как венозного, так и истинного, капил¬лярного стаза.
Защитное значение ишемии определяется возможным умень¬шением кровопотери после повреждения сосудистой стенки. Артериальна^цжперемия приводит к активизации обмена ве¬ществ в~1)чаге воспаления (calorj. Важнейшими защитно-при¬способительными механизмами служат венозная гиперемия и стазл^Црогрессирующее замедление кровотока блокирует вса¬сывание тканевой жидкости из очага воспаления, ограничи¬вает распространение медиаторов воспаления, которые при по¬падании в системный кровоток могут вызвать патологические последствия, создает условия для экссудации и эмиграции лей¬коцитов, облегчает тромбообразование.
Собственно экссудация
Термин «экссудация» относится к экстравазации жидкости, но не клеток крови. Основная причина экссудации — повыше¬ние проницаемости сосудистой стенки.
Выделяют следующие механизмы нарушения проницаемости:
1. Разрушение компонентов сосудистой стенки в ходе пер¬вичной и вторичной альтерации.
2. Округление эндотелиальных клеток и образование склад¬чатости плазматической мембраны эндотелиоцитов, приводящее к появлению межклеточных щелей. Осуществляется под дей¬ствием медиаторов проницаемости (табл. 2) благодаря сокра¬щению элементов цитоскелета и наблюдается, преимуществен¬но, в венулах и капиллярах. и^ .хлмл^у и,с(
3. Рецепторно-опосредованный эндоцитоз и трансцитоз ком¬понентов плазмы с участием особых органоидов — опушённых везикул. Проявлением трансцитоза служит микровезикуляция эндотелия при воспалении.
4. Раздвигание эндотелиальных клеток в стороны лейкоци¬тами по типу «расстегивания молнии».
Наблюдаются две фазы экссудации — ранняя и позд¬няя. Вначале возникает кратковременное, преходящее повы¬шение проницаемости (5—30 мин). Затем, после латентного периода разной длительности, наступает поздняя, продолжи¬тельная фаза (от 1—8 часов до 1—7 суток). Ранняя фаза свя¬зана с действием биогенных аминов и ацетилхолина на постка¬пиллярные венулы, поздняя — с действием полипептидных и липидных медиаторов воспаления на венулы и капилляры.
Все медиаторы проницаемости после экзогенного введения действуют сразу и кратковременно (10—20 мин). Видимо, при развитии воспаления медиаторы высвобождаются длительно и каскадно. Однако, запасы некоторых из них (гистамина) в тка¬нях невелики, кроме того, к ним развивается невосприимчи¬вость сосудов. Важную роль играют лейкоциты. Полиморфно-ядерные лейкоциты накапливаются и дегранулируются в тече¬ние длительного периода, высвобождая медиаторы проницае¬мости. Макрофаги способны синтезировать и секретировать та¬кие медиаторы в ходе воспаления. Они, главным образом, и обусловливают замедленную фазу повышения сосудистой про¬ницаемости. Последняя устраняется экспериментально вызван¬ной лейкопенией.
Кроме повышения проницаемости, в патогенезе экссудации и отека имеют значение увеличение венозного давления и пло¬щади фильтрации; возрастание осмотического давления ткани и повышение гидростатического давления крови в венулах при нарушении оттока крови служат причинами увеличения экстра-вазальной задержки жидкости, а нарастание числа функцио¬нирующих капилляров — причиной повышения общей площади фильтрации.
Маргинация и эмиграция лейкоцитов
Для воспаления характерна инфильтрация ткани лейкоци¬тами. Лейкоцитарная инфильтрация — стадийный процесс. Его условно делят на 3 этапа:
1. Краевое стояние (маргинация) лейкоцитов.
2. Движение лейкоцитов через стенки сосудов.
3. Движение лейкоцитов к центру воспалительного очага. 1 и 2 этапы протекают, в основном, на фоне замедления
кровотока и перехода артериальной гиперемии в смешанную, 3 этап — в фазу стаза.
Маргинация лейкоцитов наблюдается, главным об¬разом, в венулах. Одновременно с лейкоцитами в маргинации участвуют и тромбоциты. Механизм краевого стояния не впол¬не раскрыт. Существует ряд его объяснений:
1. Лейкоциты и тромбоциты приклеиваются к эндотелиаль-ной выстилке из-за повреждения защитного фибринового слоя, нарастания клейкости и изменения электрического заряда, что ведет к уменьшению электростатического отталкивания. Но признаки повреждения этого слоя обнаруживаются не всегда.
2. Лейкоциты и тромбоциты пассивно фиксируются в меж-эндотелиальных щелях — «ловушках». Но это не объясняет активного перемещения лейкоцитов вдоль эндотелия.
3. Механическое движение лейкоцитов с током жидкости в ходе экссудации. Но это не объясняет избирательного состава экссудатов.
4. Мостики между псевдоподиями лейкоцитов и эндотелио-цитов с участием двухвалентных катионов металлов. ЭДТА предотвращает маргинацию, связывая катионы кальция.
5. Возможно, ключевую роль в маргинации играет рецепция лейкоцитами компонентов поврежденной стенки сосуда, а эндо¬телием — активированных деейкодетов. При это-м решающую роль играют некоторые медиаторы воспаления. Установлено, что одним из главных медиаторов, усиливающих маргинацию и эмиграцию лейкоцитоз, служит большой фрг^мент^эсщхщха 'В альтернативного пути активации комплемента" (Бв)Гв7 сек-ретируется макрофагами и имеется на их поверхности. Он обладает активностью серинэстеразы и опосредует прикрепле¬ние лейкоцитов к эндотелию.
Другой медиатор, опосредующий маргинацию макрофа¬гов— фибронектин. Фибронектин вырабатывается макрофагами, которые секретируют его .в плазму и имеют на своей поверх¬ности фибронектиновый рецептор.
При альтерации ткани фибронектин связывается с коллаге¬ном и фибрином и вызывает фиксацию макрофагов.
Маргинация лейкоцитов (в частности, нейтрофилов) может находиться под контролем фрагментов классического пути ак¬тивации комплемента (С5а С3а). Фактор Хагемана, каллик-реин, высокомолекулярный кининоген и брадикинин стимули¬руют краевое стояние лейкоцитов.
Эмиграция лейкоцитов. Лейкоцитьшмигрируют че¬рез межэндотелиальные щели. Лимфоциты способны прони¬кать через эндотелиальные клетки, не повреждая их, т. е/^ранс-целлюляр1но. Эк> — одно из проявлений присущей им Способ¬ности к внутриклеточному проникновению — эмпериполезу. Вы¬ход из сосуда лейкоцитов контролируется хемотактическими ме¬диаторами воопажния и требует затрат энергии. При преодо¬лении базальной мембраны имеет значение действие лизосо-мальных ферментов (коллагеназ, эластазы). В обычных усло¬виях, лейкоциты покидают кровеносное русло в случайных участках. Этим обеспечивается, в частности, поддержание пула тканевых мононуклеарных фагоцитов за счет моноцитов крови.
При наличии очага воспаления происходит селективная «фо¬кусировка» эмиграции, и в некоторых случаях более 50% еже¬дневной продукции фагоцитирующих клеток оказывается в оча¬ге воспаления при относительном понижении эмиграции в дру¬гих участках.
Движение лейкоцитов в очаге воспаления. Хемотаксис.
Движение лейкоцитов по направлению возрастания концент¬рации ряда химических раздражителей (хемоаттрактантов) на¬зывается хемотаксисом. Наряду с хемотаксисом различают хе-мокинез — движение лейкоцитов без градиента химического раз дражителя. Хемотаксис участвует в процессах краевого стоя¬ния и выхода лейкоцитов и является механизмом первой фазы фагоцитоза.
Хемоаттрактивной активностью обладают:
1. Микроорганизмы и их продукты, в частности, пептиды, содержащие N-формилметионин, отсутствующий у эукариот, манйоэа, входящая в состав бактериальных оболочек и т. д.
2. Компоненты системы комплемента и контактной системы плазмы, например, фрагменты С567> С3а и, особенно, С5а; фак¬тор Хагемана, калликреин (через С5а), брадикинин и его высо¬комолекулярный предшественник.
3. Продукты повреждения и метаболизма клеток (явление некротаксиса), например цАМФ, продукты деградации колла¬гена, фибронектин.
4. Некоторые другие медиаторы воспаления (см. табл. 2), а также иммунные комплексы.
Действие хемоаттрактантов может быть общим или избира¬тельным в отношении тех или иных лейкоцитов
Фагоцитоз – захват частиц.
3. - Нарушение углеводного обмена при поражении печени заключает¬ся в приобретенных и наследственных изменениях: 1) распада и син¬теза гликогена; 2) окисления глюкозы; 3) гликонеогенеза; 4) превра¬щения галактозы и фруктозы в глюкозу; 5) образования глюкуроно-вой кислоты.
Основным механизмом возникновения этих нарушений являет¬ся понижение активности ферментов, катализирующих различные звенья углеводного обмена в результате уменьшения их синтеза при белковом голодании, дефиците энергии при гипоксии, повреждении митохондрий гепатоцитов, наследственных энзимопатиях, наруше¬нии нейрогуморальной регуляции углеводного обмена.
Нарушение углеводного обмена проявляется в развитии гепато¬генной гипогликемии, наследственных заболеваниях — гликогенозов, галактоземии, фруктозурии (см. главуXIV— «Типические нарушения обмена веществ»). Гипогликемия при поражении печени обусловле¬на уменьшением содержания гликогена в печени, снижением глико-генолиза (например, при гликогенозах Гирке и Герса) и гликонеоге¬неза (при болезни Аддисона, когда падает секреция гликокортико-идов). Снижение в патологически измененной печени содержания гликогена приводит к ослаблению ее обезвреживающей функции, в которой гликоген участвует, превращаясь в глюкуроновую кислоту.
Нарушение жирового обмена при заболеваниях печени проявляет¬ся: 1) изменением расщепления и всасывания жиров пищи в кишеч¬нике (в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеоб¬разования и желчевыделения); 2) нарушением синтеза и окисления триглицеридов, фосфолипидов, липопротеинов, холестерина; 3) увеличением образования кетоновых тел (см. главу XIV - «Нару¬шения жирового обмена»).
Расстройство жирового обмена в печени приводит к развитию жирового гепатоза (синонимы: жировая дистрофия, жировая ин¬фильтрация печени), при котором в гепатоцитах накапливается жир и происходит диффузное или очаговое ожирение печени. Причина¬ми возникновения жирового гепатоза являются алиментарные фак¬торы (голодание, особенно белковое, недостаток в пище липотроп-ных веществ — холина, метионина, избыток углеводов и жиров), токсические вещества (алкоголь, гепатотропные яды — инсектици¬ды, тетрациклин в больших дозах), эндокринные и метаболические нарушения (сахарный диабет, ожирение), гипоксия (сердечная, ды¬хательная недостаточность). В патогенезе жировой дистрофии пече¬ни можно выделить следующие основные механизмы возникнове¬ния: 1) увеличение поступления жира в печень; 2) уменьшение син¬теза фосфолипидов и повышение образования триглицеридов из жирных кислот; 3) снижение окисления жирных кислот и липолиза;
4) нарушение выхода жира из печени как следствие пониженного образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) (ос¬новной транспортной формы удаления триглицеридов из этого орга¬на) или дефицита липокаина в поджелудочной железе.
Патологические процессы в печени (гепатит, цирроз) нередко сопровождаются уменьшением образования эстерифицированного холестерина или снижением общего его количества в крови, нару¬шением синтеза и окисления
холестерина, его превращения в желч¬ные кислоты и выведения с желчью. Наблюдаемая при механичес¬кой желтухе гиперхолестеринемия возникает не только в результате поступления холестерина в кровь в составе желчи, но и за счет син¬теза его из желчных кислот. Длительная алиментарная гиперхолесте¬ринемия связана с нарушением способности печени извлекать из крови холестерин и откладывать его в звездчатых эндотелиоцитах.
Одним из наиболее тяжелых последствий повышенного кетоза в печени является развитие кетонемической комы при сахарном диа¬бете (см. главу XIV — «Сахарный диабет»).
Нарушение белкового обмена при патологии печени проявляется в изменении: 1) синтеза белков (в том числе белков плазмы крови); 2) расщепления белков — до аминокислот, пуриновых и пиримиди-новых оснований; 3) дезаминирования, трансаминирования и де-карбоксилирования аминокислот; 4) образования мочевины, моче¬вой кислоты, аммиака, глютамина (транспортной формы аммиака в крови), креатина — продуктов конечных этапов белкового обмена.
Можно выделить следующие механизмы нарушения белкового обмена в печени:
• повреждение при патологических процессах (гепатит, цирроз, опухоль, ишемия, гепатоз) печеночных клеток как структурно¬го субстрата анаболизма и катаболизма белка;
• нарушение генетической регуляции синтеза белка при повреж¬дении структурных генов, рибосом цитоплазмы и гранулярно¬го эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, дефиците РНК, в результате чего изменяется количество продуцируемых белков, образуются аномальные по своей структуре белки (на¬пример, при амилоидозе печени, наследственной афибриноге-немии);
• дефицит аминокислот (при белковом голодании, нарушении переваривания и всасывания белков в кишечнике);
• дефицит энергии (при гипо- и авитаминозах, особенно пири-доксина, рибофлавина и др., гипоксии);
• нарушение нейрогуморальной регуляции белкового обмена (например, при инсулиновой недостаточности, изменении се¬креции соматотропина аденогипофизом).
Следствием нарушения белкового обмена в печени являются: 1) гипопротеинемия — уменьшение образования сывороточных альбуминов, а- и р-глобулинов (в норме в гепатоцитах синтезирует¬ся весь альбумин, 75-90% а-глобулинов и 50% Р-глобулинов), что обусловливает снижение онкотического давления крови {гипоонкия) и развитие отека («печеночный» отек); 2) геморрагический синдром при уменьшении в печени синтеза протромбина, фибриногена, прокон-вертина, проакцелерина и нарушении свертывания крови; 3) гипер-у-глобулинемия — повышенный синтез у-глобулина в купферовских клетках печени (в норме в звездчатых эндотелиоцитах, относящихся к макрофагальной системе, образуется очень мало у-глобулинов) и плазматических клетках (при плазматической инфильтрации пече¬ни), что наблюдается при аллергическом процессе в печени; 4) дис-протеинемия ~ при синтезе в печени качественно измененных у-гло¬булинов (парапротеинов — макроглобулинов, криоглобулинов); 5) повышение уровня свободных аминокислот в крови и моче (ами-ноацидемия, аминоацидурия), изменение качественного аминокис¬лотного состава сыворотки крови при диффузных и особенно некро¬тических поражениях печени, когда нарушается окислительное де-заминирование и трансаминирование аминокислот в печени; 6) уве¬личение остаточного азота в крови (азота мочевины, аминокислот) и аммиака при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности (как правило, при поражении 80% и больше паренхимы печени); 7) повышение содержания в крови неко¬торых ферментов (у-глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз и других), что связано с разрушением гепатоцитов при гепатите, циррозе, опухоли.
Нарушение обмена микроэлементов при заболеваниях печени свя¬зано с изменением: 1) депонирования в ней железа, меди, цинка, мо¬либдена, марганца и др. (железа в форме ферритина и гемосидерина, кобальта — в виде цианокобаламина); 2) синтеза транспортных бел¬ков микроэлементов (например, трансферрина, церулоплазмина); 3) экскреции их с желчью.
4. – ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ - Тромбина, образованного из протромбина, содержащегося всего в 10 мл крови, было бы достаточно для полного её свёртывания во всех сосудах, если бы этот процесс не сдер¬живался антигемостазом.
Нарушение равновесия гемостаза и анти¬гемостаза приводит к утрате локальности тромбоза и свёртывания и их системному ха¬рактеру. Это принимает особенно опасные формы при синдроме диссеминированого внутрисо-судистого свёртывания (ДВС). Данное нару¬шение давно известно медицине и было опи¬сано еще средневековым персидским врачом Дисурджани у жертв змеиных укусов, как свертывание крови в сосудах и сердце с пос¬ледующим кровотечением из всех отверстий. Но только во второй половине XX века меди¬цина оценила всю распространенность обсуж¬даемого синдрома и его исключительную роль при экстремальных состояниях.
Патогенез ДВС связан с лавинообразным нарастанием количества активного тромбина в системном кровотоке.
Этиология ДВС сводится, несмотря на раз¬нообразие конкретных диагнозов, к несколь¬ким типовым ситуациям (П. Дж. Геффни, 1980):
1. Распространенные и/или массивные по¬вреждения тканей (ожоги, обморожения, множественные механические травмы, внут-рисосудистый гемолиз, синдром длительного раздавливания). В крови оказывается много тканевого тромбоиластина и коллагена. Кро¬ме того, на большом протяжении, в различ¬ных сосудах стенки становится тромбогенны-ми. Последнее происходит при системном по¬вреждении и активации эндотелия (системные васкулиты, риккетсиозы, тяжелая дегидрата¬ция, гипериродукция и системное распрост¬ранение активирующих эндотелий цитокинов и медиаторов, скажем, фактора некроза опу¬холей и катехоламинов). Около 15% случаев ДВС, а на войне и при катастрофах — гораз¬до большая их доля, связаны с этой этиологи¬ческой категорией.
2. Экстренная акушерская патология (за¬мершая беременность, разрыв плаценты, эм¬болия околоплодными водами). В этом слу¬чае речь идет о распространении тканевого тромбопластина и других прокоагулянтов из плаценты и провизорных органов плода, где они содержатся в огромном количестве. Вне экстремальных условий, до половины боль¬ных с ДВС принадлежит к этой группе.
3. Полианионные молекулы в крови (бакте¬риемия, сепсис, токсинемия с попаданием в
кровь липополисахаридов бактерий, феномен Санарелли-Шварцмана). В этом случае по¬лианионы провоцируют коагуляцию в сис¬темном кровотоке, а липополисахариды еще и активируют лейкоциты, эндотелий и тром¬боциты, в результате чего эти клетки выде¬ляют цитокины и факторы свёртывания, ста¬новятся клейкими, аггрегируют. Лейкоциты и эндотелий, вследствие действия липополи¬сахаридов, экспрессируют тканевой тром-бопластин. До 15% случаев ДВС относятся сюда.
4. Злокачественные новообразования (осо¬бенно, муцинозные аденокарциномы и проми-елоцитарный миелобластный лейкоз). В этом случае бластные клетки являются источником прокоагулянтов и проагрегантов, например, муцина, активирющего фактор X, или компо¬нентов тромбопластина, а противоопухолевые цитокины иммунной системы, например, фак¬тор некроза опухолей, провоцируют актива¬цию эндотелия, кровяных пластинок и лейко¬цитов. Сходный механизм действует при бур¬ном отторжении трансплантата. До 1/3 больных с ДВС относятся к этой группе.
5. Генерализованная активация кининовой системы и комплемента (при действии яда некоторых змей и пауков, остром панкреати¬те, анафилактическом шоке)
Очевидно, что ДВС-синдром представляет характерное осложнение всех состояний, про¬текающих с системной циркуляцией медиато¬ров воспаления. Особенно важна системная активация кининов и классического пути ком¬племента. Поэтому, он закономерно наблюда¬ется в структуре прогрессирующего декомпен-сированного шока различной этиологии.
ДВС-синдром характеризуется фазностью течения.
В первой фазе преобладают тромбозы и тромбоэмболии, застойные и ишемические яв¬ления в органах. Это —тромботическая фаза.
Во второй (геморрагической) фазе ска¬зываются последствия утилизации факторов свёртывания (особенно, I, II, V, VIII, X, XII) и тромбоцитов в сгустках и тромбах. Проявля¬ется коагулопатия и тромбоцитопения по требления. Возможно возобновление кровоте¬чений на месте уже было затромбировавших-ся ран.
В третьей фазе нарастают фибринолиз и концентрация продуктов деградации фибрина. Это знаменуется резко положительной прота-мин-сульфатной пробой. Так как пептиды дег¬радации фибрина обладают сами антиагреган-тными и антикоагулянтными свойствами, то усиленный фибринолиз не всегда ведёт к раз¬решению и компенсации состояния гемостаза. Клинические проявления стадий накладывают¬ся друг на друга. При быстром развитии синд¬рома преобладают геморрагические, а при по-достром — тромботические симптомы. Боль¬шое значение имеет эмболия микросгустками, нарушающая повсеместно микроциркуляцию. В случае успешного лечения или нетяжё¬лого течения наступает фаза реконвалесцен-ции, при которой сохраняются остаточные окклюзнвные явления и недостаточность фун¬кций различных органов. Поскольку ДВС-синдром — это «борьба защиты и защиты от защиты», он имеет очень упорное и тяжелое течение, трудно поддается лечению. Фактически, осуществляются ()вс конфликтующие защитные программы — и обе опираются на сильнейшие эволюционно закрепленные стереотипы. Не случайно в ге¬матологии и реаниматологии бытует образная характеристика ДВС-синдрома, как Сциллы и Харибды гемостаза. Утрачивая сбалансирован¬ность, местные защитные механизмы тканей наносят организму опасные разрушения, так как начинают действовать нелокально