Билет 25
1. Причины нарушений внутриутробного развития. (экзогенные и эндогенные). Влияние алкоголизма и курения на развивающийся организм. Нарушения иммунных взаимоотношений плода и материнского организма.
2. Гиперчувствительность замедленного типа. Особенности периода сенсибилизации и ответной реакции при ГЗТ. Особенности генетической предрасположенности, сенсибилизации, аллергенов и эффекторных механизмов при ГЗТ. Механизмы контактного дерматита, туберкулиновой реакции и гранулёматозной гиперчувствительности. Общие закономерности строения и формирования гранулем. Примеры.
ГЗТ возникают при повторном контакте с аллергеномчерез 48-72ч. Иммунопатологич стадия: образуются сенсибилизир Тлимфоциты. Патохим: они взаимод с Аг. Патофиз: действие медиаторов на клеточные рецепторы.
Три разновидности: контактная гиперчувствительность, гипечувствительность туберкулинового типа и гранулёматозная гиперчувствительность. Контакная: при первом контакте антиген прогикает в эпидермис. С эпидермальным белком специфический, распознаваемый иммунной системой конъюгат. В базальном слое фагоцитоз антигена и минрация фагоцитировавших клеток в корков зону лимф узлов. Процессируют Аг и представляют его СD4+лимфоцитам в контексте Аг ГКГС 2 класса, формируются Т клетки памяти. При повторном взаимодействии локальная активация Тл и макрофагов. Синтез ИЛ2, ИЛ3 и гамма интерферона. – дерматит. Туберкулиновые: рекция Коха, через 12 часов миграция и накопление в коже на месте инъекции CD4 и CD8 + Т лимфоцитов и отдельных кожных детритных клеток. Через 24048 часов отдельные Тл приходят в эпидермис, в очаг макрофаги. После 72 ч мокрофаги, лимфоциты и кератиноциты эпидермиса над очагом экспрессируют антигены ГКГС. Покраснение и отек дермы. Папула. В центре м.б. казеозный некроз. Гранулёматозная: Гранулёма – очаг продуктивного воспаления, управляемого медиаторами ГЗТ. При многих инфекциях и паразитарных болезнях. Формирование вокруг Агпрезентирующих фагоцитирующих клеток, содержащих персистирующий Аг, скопления клеточных элементов. Привлеченных в очаг цитокинами. Обязательно имеются Тлимфоциты, эпителиоидные клетки, кот станов макрофагами, могут стать гигантскими многояд Кл Пирогова-Лангханса. По переферии фибробласты, в центре некроз
3 Нарушения регионального кровообращения в легких (легочное сердце, эмболия легочных артерий). Этиология, патогенез, последствия
4. Этиология и патогенез гипертиреоза и гипотиреоза. Роль аутоиммунных и экологических факторов. Патогенез нарушений обмена веществ и физиологических функций при гипер- и гипотиреозе. Особенности гипотиреоза у детей.
Гипертиреоз: модель – мышкам тироксин.
Первичный – диффузный токсич зоб (базедова б-нь), аденома.
Вторичный – избыток ТТГ гипофиза из-за аденомы
Третичный – нар функции гипоталамуса.
Энергетич обмен: Т3 разобщает окисление и фосфорилирование в мтх клеток, энергия не аккумулируется в АТФ - > увел конц-я предшественников АТФ (АДФ и Фосфора неорганич), изменяется перенос АДФ в мтх, тк Т3 связывается с переносчиком АДФ транслоказой – увелич основной обмен.
Углеводный обмен: увелич утилизация глюкозы тканями. Активируется фосфорилаза печени и мышц –> гикогенолиз – эти ткани обедняются глюкозой. Увелич всасывание в к-ке – гипергликемия. Активируется инсулиназа -> повыш нагрузка на инсулярный аппарат – Мб сах диабет.
Белковый обмен: усил катаболизм белков, привод к отрицат азотистому балансу. Увелич выделение азота, фосфора, калия с мочой, выделение аммиака. Атрофия мышц и остеопороз.
Обмен жиров: мобилизация жира из депо за счет сенсибилизации симпатических нервных окончаний в жировой ткани, ускорение ок-я жира в печени, торможение перехода углдеводов в жиры. Увелич обр-е кетоновых тел.
ЦНС:повыш возбудимость.
ССС: тахикардия, мерцания тк повыш чувствит ре-ров к адреналину.
Гипотиреоз: модель – тиомочесвина мышкам
Первичный – аутоим тиреодит Хашимото, дефект синтеза гормонов, удаление железы, лечение радиоакт йодом. Недостат поступл йода
Вторичный и третичный – нар-е регуляции.
Энергетич обмен: уменьш интенсивность окислит пр-сов, снижается основной обмен.
Белковый обмен: сниж интенсивность синтеза белка, сниж скорость включения метионина в белки, повыш катаболизм а/к, сниж РНК в тканях.
Углеводный обмен: падает. Повыш сод-е гликогена в печени, сниж активность фосфорилазы, уменьш всасыв в кишечнике.
Обмен жиров: сниж скорость синтеза ХС в печени и надпочечниках, еще более замедл его распад, что ведет к гиперХСэмии и р-ю атеросклероза.
ЦНС: сниж возбудимость.
Эндемический зоб – гипотиреоз. Развивается в районах, где население получает мало йода с пищей.
Спорадический – в норм районах, чаще лекарственный.
Тиреоидит Хашимото – ГЗТ. Железа увелич засчте инфильтрации и воспаления, сопр снижением функции. Лимфоциты сенсибилизированы к тироглобулину и микросомальному Аг (тиреоидной пероксидазе)
Билет 26
1. Сосудистые гемостатические и антигемостатические механизмы. Вазопатии. Виды, этиология, патогенез. Геморрагический васкулит (болезнь Шенляйн – Геноха). Тромбофилитический синдром. тромбоэмболическая болезнь.
2. Этиология и патогенез анафилактических реакций. Роль в патологии. Механизмы генетической предрасположенности, особенности аллергенов и антител при анафилаксии. Особенности периода сенсибилизации. Реагины. Тучные клетки и их роль при анафилактических реакциях. Разнообразие и примеры анафилаксии. Патогенные и защитные аспекты действия IgE в организме. Взаимосвязь анафилаксии и иммунодефицитов.
Реализуются при помощи реагинов (IgE, G4).
Тропизм к определ клеткам
Комплемент независим
Аллергены: микроскопич клещи (и их пр-ты, перья подушек), грибы (книжная пыль), пыльца.
В ответ на первичный контакт выр IgE, они оседают на рецепторах тучных клеток – сенсибилизация состоялась. Вторично попадает аллерген -> взаимод с активн центром фрагмента -> запуск про-сс дегрануляции . Са 2+ пост внутрь клетки -> актив процессов уч в сокращении актиноподобных белков. По мере движения содержимое гранул созревает - > cлияние гранул с ЦПМ и выброс в окруж пр-во. Медиаторы увелич сосуд прониц, рассл сосуд стенки, констрикторный эф-т на глк мск бронхов и увелич продукцию слизи – удушье. ФосфолипазаА2 запускает цикл арахидоновой к-ты и образ Пг и Лейкотриены. Тромбоцитактивирующий фактор акт пр-сы агрегации тромбоцитов, формирование внутрисос тромбов (синдром диссиминиров активации тромбоцитов). Спазм сосудов – крапивница.
. 3. Нарушения регионального кровообращения в головном мозгу Нарушения регионального кровообращения в системе воротной вены. Этиология, патогенез, последствия.
4.Патология околощитовидных желез. Виды нарушений, этиология, патогенез, проявления. Роль аутоиммунных факторов. Патогенез паратиреоидной тетании. Понятие о пермиссивном действии гормонов
Гиперпаратиреоз - при дистрофиях железы. (б-нь Реклингхаузена). Аденомы. Снижение уровня Са стимулирует. Поэтому вторичная гиперплазия при нарушении функции почек, потеря Са при беременности, лактации, поносах, авитаминозе Д, недостатке в пище. Костная ткань начинает терять Са – остеопороз. В тканях лактат и цитрат Са легко окисляются, осадок, отложения. Увеличивается выведение с мочой, обызвествление канальцев, выпадение солей – камни.
Гипопаратиреоз – угнетение функции желез. При удалении железы. Повыш мыш возбудимости до развития тетании, судороги, нар дыхания, ССС, усил моторики ЖКТ, пилоро и ларингоспазм.
Билет № 27 1.Тератогенные факторы и их эффекты.
Этиология. Причины нарушений внутриутробного развития мо¬гут быть разделены на 3 основные группы.
1. Неполноценность половых клеток или гаметопатии. Гаметопатии могут быть результатом наследственных дефектов, влияния па¬тогенных факторов внешней среды и нарушений в организме матери. При участии в оплодотворении неполноценных половых кле¬ток образуется зигота, которая чаще всего погибает или дает ано¬мальный плод.
2. Патогенные факторы внешней среды. Они являются причиной бластопатий, эмбрио- и фетопатии. К ним относятся недостаток кислорода, ионизирующая радиация, нарушения питания матери, инфекционные, химические и термические агенты, лекарственные препараты, психоэмоциональные факторы, нарушающие адапта¬цию матери к беременности.
Из химических факторов следует выделить: 1) никотин, вызыва¬ющий спазм сосудов матки и плода, приводящий в конечном счете к гипоксии и гипотрофии плода, угнетение иммуногенеза; 2) алко¬голь, вызывающий отравление, в своем крайнем выражении прояв¬ляющееся в алкогольном синдроме плода (задержка роста и разви¬тии, знцефалопатия, множественные дисморфозы и т.д.); 3) пести¬циды и некоторые лекарственные препараты.
Из биологических факторов наибольшую опасность представля¬ют вирусы, особенно краснухи, кори, гриппа, проникающие в плод через неповрежденную плаценту и вызывающие тератогенные и мугагенные эффекты. Из заболеваний плода, вызываемых простейши¬ми, наиболее известен токсоплазмоз.
3. Болезни матери.Инфекционные фетопатии могут быть связаны с воздействием вирусов, многих бактерий и других возбудителей. В плаценте при этом часто возникает воспаление.
Инфицирование плода осуществляется чаще всего гематогенным пу¬тем. Возбудитель через плаценту по пупочной вене попадает в организм пло¬да. При переходе воспалительного процесса с плаценты на плодные оболочки возможно инфицирование околоплодных вод с последующим заглатыванием или аспирацией плодом возбудителя. Реже инфицирование осуществляется восходящим путем через влагалище в канал шейки матки или нисхо¬дящим путем через трубы, если у матери в брюшной полости имеется очаг воспаления. Источником заражения чаще являются вялотекущие хрони¬ческие или латентные инфекции матери, так как при таких формах течения ин¬фекционных болезней содержание иммуноглобулинов и титр соответствую¬щих иммунных антител бывают недостаточными как для завершения процесса у самой матери, так и для предотвращения заболевания плода. При всех инфекционных фетопатиях наблюдает¬ся генерализованный, чаще септический, тип изменении с образованием мно¬жественных очагов ареактивного некроза в паренхиматозных органах и головном, или продуктивных диффузных во¬спалительных инфильтратов в сочетании с ареактивными некротическими оча¬гами (врожденный сывороточный гепатит, цитомегалия, краснуха, токсоплазмоз), или с образованием гранулем во многих органах (врожденный сифилис, листериоз, туберкулез, поражение грибами). Как правило, наблюдается выраженный геморрагический синдром в виде петехий на коже, слизистых и серозных оболочках, кро¬воизлияний во внутренних органах, склонность к которым при инфекционном процессе возрастает вследствие развития генерализованных васкулитов, на¬пример при врожденной цитомегалии, токсоплазмозе и др. Иммунные реак¬ции плода выражаются в акцидентальной трансформации тиму¬са с уменьшением его объема и массы, в задержке у доношенных плодов очагов экстрамедуллярного кроветворения, а у недоношен¬ных - в увеличении их объема, что сопровождается гепато- и спленомегалией. Часто наблюдается конъюгационная желтуха, недоношенность и общая гипо¬трофия плода.Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный, смерть наступает в первые дни или в первые 3 мес. жизни. При выздоровлении остаются стой¬кие изменения в органах, приводящие к инвалидности или к смерти от недо¬статочности жизненно важных органов в другие периоды жизни.Диабетическая фетопатия — заболевание плода, обусловленное предиабетом и диабетом матери.Основное значение имеют нарушения углеводного обмена плода под влиянием постоянного изменения уровня глюкозы в крови матери, особенно значительных при плохо леченном диабете беременных. В связи с попыткой компенсации уровня глюкозы в крови у плода развивают¬ся гипертрофия инсулярного аппарата с последующим истощением его и ди¬строфией Р-клеток, а также синдром Иценко — Кушинга. После рождения, когда снижается влияние материнского диабета, может наступить восстано¬вление функции поджелудочной железы плода и нормализация обмена. Если этого не происходит, развивается тяжелое страдание — диабет новоро¬жденного. Однако диабет новорожденного не всегда связан с диабетом ма¬тери, так как может зависеть от повреждений инсулярного аппарата другого происхождения. В противоположность этому диабетическая фетопа¬тия связана только с диабетом и предиабетом матери. При этой фетопатии име¬ется склонность к рождению крупных плодов-с массой тела 4 - 6 кг, хотя это и не¬обязательно. Тело плода по¬крыто обильной сыровидной смазкой, кожа багрово-си¬нюшная с петехиями, шея короткая, лицо одутловатое, отечное, мягкие ткани туловища и конечностей пастозные, имеются признаки незрелости-отсутствие ядра окостенения бедра или уменьшение его размеров и др. Отмечается гепато- и кардиомегалия. Из осложнений у плодов и новорожденных с диабетической фетопатией ча¬сто развивается гипоксия во время родов, образование гиалиновых мем¬бран в легких, приводящее к асфиксии новорожденных. Развитие гиали¬новых мембран зависит от дефицита антиателектатического фактора-сурфактанта, вещества фосфолипидной природы, в результате нарушений при диабетической фетопатии не только углеводного, но и липидного обмена. Смерть наступает от асфиксии плода или новорожденного, а также от гипо¬гликемии, наступающей после родового стресса.Талидомид — седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.
.2.Цитотоксические р-ции и все про них.Цитотоксические реакции опосредованы антителами к поверхностным антигенам клетки или антителами к антигенам, вторично связанным с кле¬точной поверхностью. Решающую роль играют антитела, способные активи¬ровать комплемент (IgG, IgM). Таким образом под реакциями II типа по¬нимают коплемент-зависимую антителами обусловленную цитотоксичность. Однако, механизмы повреждения клеток-мишеней при цитотоксических реак¬циях не ограничиваются иммуноглобулиновой активацией комплемента, а вовлекают антителоопосредованную активацию различных клеток-эффекто¬ров.
Механизмы альтерации при цитотоксических реакциях.1. Иммунный комплекс на поверхности клетки-мишени (антиген + ан¬титела классов G или М) активирует систему комплемента по классическо¬му пути. При этом образуются многочисленные медиаторы (вазоактивный пептид, анафилотоксины и пр.) и формируется комплекс мембранной атаки, который встраивается в мембрану клетки-мишени, где расположен антиген с присоединенным к нему антителом, активировавший систему комплемента. Полимеризация факторов мембранной атаки приводит к формированию торо-образных поровых структур (подобных перфориновым) вызывающих гибель клетки. Такие реакции могут быть направлены как против бактериальных клеток, так и против клеток трансплантата и против собственных клеток, несущих атипичные антигены (вирусные, опухолевые, антигены-маркеры старения, патологические и пр.). Повреждение клетки и медиаторы, обра¬зовавшиеся в процессе активации системы комплемента, приводят к форми¬рованию микроциркуляторных реакций, характерных для воспаления и к привлечению в формирующийся очаг воспаления лейкоцитов и моноцитов. Таким образом возникают повреждения и гиперэргическое воспаление в той ткани, к антигенам клеток которой комплементарны антитела. Гиперэрги-ческий характер воспаления обусловлен большим количеством медиаторов аллергии (в частности - компонентов системы комплемента).
2. Большое значение имеет опсоническое действие цитотоксических антител и фрагментов активированного комплемента, в частности СЗЬ и C3d.Этот эффект запускает фагоцитоз клеток-мишеней носителями рецеп¬торов опсонинов - фагоцитирующими клетками. Цитотоксические антитела и СЗ - фрагменты комплемента являются хемоаттрактантами фагоцитов и уси¬ливают сопутствующие фагоцитозу метаболический взрыв и продукцию эндо¬генных окислителей. Если объект фиксирован в тканях или не может быть поглощен из-за его размеров, происходит так называемый фрустрированный фагоцитоз с необычайно сильным экзоцитозом медиаторов и альтерацией объекта и соседних тканей. Механизмы антителозависимого фагоцитоза играют основную роль в патогенезе цитотоксических аутоим¬мунных гемоцитопений.3. Цитотоксические антитела способны опосредовать прикрепление больших гранулярных лимфоцитов - К-клеток к клеткам-мишеням и вызывать повреждение путем антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).При АЗКЦ антитела первично специфически связываются Fab-фрагмен-тами с соответствующими детерминантами клеточной мембраны; это специ¬фическая стадия.
Во второй - неспецифической стадии клетки, несущие рецепторы к Fc-фрагменту антител (макрофаги, лимфоциты, моноциты, гранулоциты) ак¬тивируются, причем макрофаги и К-клетки, а при противоопухолевых реак¬циях - и NK-клетки (нуль-клетки - лимфоциты, которые проявляют актив¬ность в АЗКЦ, но не несут маркеров, типичных для Т- и В-лимфоцитов) способны оказать цитотоксический эффект на клетку, помеченную антите¬лами путем перфориноподобного механизма, не поглощая мишень. Механизм АЗКЦ может иметь значение при ряде аутоиммунных забо¬леваний(хронический прогрессирующий гепатит,и пр.), антиопухолевом иммунитете, паразитарных и вирусных забо¬леваниях, а
также реакциях отторжения трансплантата.Примеры цитотоксических реакций с деструкцией клеток-мишеней Многие цитотоксические реакции представляют собой элементы ауто-аллергии, при которой мишенью служит неизмененный аутоантиген. Но к этому же механизму относятся и изоиммунные реакции против чужеродных клеточных антигенов, а также гетероиммунные реакции - против чужерод¬ных антигенов, находящихся на собственных клетках или измененных собс¬твенных антигенов.Традиционно большое значение для клиники имеют гуморальные цито¬токсические реакции, которые затрагивают эритроциты. Гемолитические реакции могут быть аллоиммунными (изоиммунными) (когда реакция направ¬лена против эритроцитов другого индивида), или аутоиммунными (реакция направлена против собственных эритроцитов). При этом собственно ауто¬иммунными считаются лишь те реакции, при которых антитела комплемен¬тарны нормальным эритроцитарным антигенам. Такие реакции возможны при срыве аутотолерантности. Те реакции, при которых антитела вызывающие гемолиз, комплементарны патологическим или поврежденным эритроцитарным антигенам, маркерам старения, или аллогенным антигенам, фиксированным на поверхности эритроцитов (в т.ч. лекарственным веществам), по меха¬низму практически ничем не отличаются от аллоиммунных реакций.Аллоимунные реакции:несовместимость по системе АВО. Обычно у каждого индивида в сы¬воротке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВО, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Существуют представле¬ния, что так как многие широко распространенные микроорганизмы облада¬ют идентичными эпитопами, для выработки антител- агглюттининов против антигенов АВО не требуется предварительной иммунизации несовместимой кровью. Эти антитела - изогемагглютинины класса IgH, обладают высокой комплементсвязывающей способностью.При переливании несовместимой крови эти изогемагглютинины вызыва¬ют цитотоксическую реакцию, которая сопровождается агглюттинацией эритроцитов, микротромбозом, внутрисосудистым гемолизом, гипербилиру-бинэмией и анафилактическим шоком.Несовместимость по Rh-фактору. Примерно у 80% людей белой расы эритроциты обладают резус-антигеном (Rh+). Обычно резус-отрицательные индивиды не образуют антител к D-антигену (наиболее иммуногенному из резус-антигенов). При развитии в организме резус-отрицательной женщины резус-положительного плода возможна сенсибилизация ее организма эрит¬роцитами плода.
Антитела, образующиеся у матери, относятся к классу IgG. Они способны переходить через плаценту, связываться с антигеном, активиро¬вать систему комплемента и и таким образом приводить к развитию гемо¬литической болезни новорожденных - эритробластоза, чаще при повторной беременности. При резус-несовместимости преобладает внутриклеточный гемолиз и эритроциты погибают в макрофагах селезенки и печени.Аутоимунные гемолитические анемии:механизм цитотоксических аутоиммунных реакций лежит и в основе патогенеза аутоиммунных гемолитических анемий, когда в результате сры¬ва аутотолерантности образуется большое количество антител к собствен¬ным эритроцитам. Эти антитела принадлежат к IgG и IgM и обусловливают развитие антителозависимой комплементопосредованной цитотоксичности. Аутоиммунный процесс способен вызвать и другие гемоцитопении. Распространенным и практически важным примером служит аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), при которой более чем у 70% больных отмечаются аутоантитела к тромбоцитам и мегакариоци-там. При системной красной волчанке антикардиолипиновые аутоантитела обуславливают тромбоцитопению, тромбоз вен, привычные выкидыши и ге¬моррагический синдром.Лекарственные гетероиммунные гемоцитопении
Некоторые низкомолекулярные вещества (например, определенные ме¬дикаменты), обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител и последующее развитие ге¬молитической анемии. Так могут действовать хинин, фенацетин, сульфани¬ламиды, салицилаты, антибиотики (стрептомицин, пенициллин, цефалоспо-рин) и др. Аналогично, объектом цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови: гранулоциты, тромбоциты (агрануло-цитоз, тромбоцитопения).Лекарственные гемоцитопении - частный случай лекарственной аллер¬гии, под которой понимают аллергию, вызванную медикаментами и продук¬тами их превращения в организме.Лекарственная аллергия может проявляться атопическими реакциями, цитотоксическими реакциями, иммунокомплексными реакциями, клеточными реакциями и их комбинациями в виде: общей реакции(анафилактический шок), сывороточной болезни, а также в виде поражения отдельных клеток, органов и систем.
Цитртоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях
цитотоксические реакции играют ведущую роль в патогенезе таких органоспецифических поражений, как инсулиноза-висимый сахарный диабет, симпатическая офтальмия, факогенный увеит, аутоиммунные апластические анемии, синд¬ром Шихана, вульгарная пузырчатка. При мембранозной форме хронического диффузного гломерулонефрита у человека и при экспериментальном нефрите Хеймэна у крыс имеется цитотоксическая комплементзависимая реакция против белка щеточной каймы эпителия клубочков.При синдроме Гудпасчера аутоиммунная цитотоксическая реакция по¬ражает базальные мембраны как почек, так и легких. При болезни Шенляйн-Геноха аутоиммунный цитотоксический процесс повышает порозность базальных мембран капилляров, что ведет к вазопатии, а у 30% больных может дополняться нефропатией.Так называемое сверхострое отторжение трансплантата (при несов¬местимости по антигенам ГКГС 1 класса и по экспрессируемым в почках антигенам АВО) также является не реакцией ГЗТ, как другие формы транс¬плантационного иммунитета, а органоспецифичной цитотоксической реакци¬ей.
со специфическими антителамиПо современным представлениям, действие противоклеточных антител и аутоантител не обязательно ведет к альтерации клетки-мишени и окру¬жающих тканей. Антитела, направленные против клеточных рецепторов, согласно закономерностям рецепторного эндоцитоза, будут подвергаться быстрой интериоризации и ускользать от взаимодействия с гуморальными и клеточными агентами альтерации, действие которых активируют иммуногло¬булины, остающиеся на клеточной поверхности. Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецепто¬ром, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию ре¬цепторов - во всех этих случаях их действие на рост или на функцию клеток будет блокирующим. Весьма частым последствием действия антире-цепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функ¬ций лиганда (частичное либо полное, длительное либо кратковременное). Клинически при этом наблюдается гиперфункция и/или гиперплазия клеток-мишеней. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изме¬нений в клетках, не вступающих в митоз.По нашему мнению, термин "цитотоксические" неприложим к подобным реакциям, предлаганется для обозначения этих процессов в норме термин циторегулирующие реакции, а для их патологических проявлений-дисрегуляторные реакции.
3.Ренальная ишемия.
Нарушение периферического кровообращения, в основе которого ле¬жит ограничение или полное прекращение притока артериальной крови, называется ишемией (от греч. ischeim — задерживать, останав¬ливать; haima — кровь) или местным малокровием. Ишемия харак¬теризуется следующими признаками: побледнением ишемизирован-ного участка органа, снижением температуры, нарушением чувстви¬тельности в виде парестезии (ощущение онемения, покалывания, «ползания мурашек»), болевым синдромом, уменьшением скорости кровотока и объема органа, понижением артериального давления на участке артерии, расположенном ниже препятствия, понижением напряжения кислорода в ишемизированном участке органа или тка¬ни, уменьшением образования межтканевой жидкости и снижением тургора ткани, нарушением функции органа или ткани, дистрофиче¬скими изменениями.
Причиной ишемии могут быть различные факторы: сдавление артерии, обтурация ее просвета, действие на нервно-мышечный аппарат артериальной стенки. В соответствии с этим различают компрессионный, обтурационный и ангиоспастический типы ишемии.Компрессионная ишемия возникает от сдавления приводящей птерии лигатурой, рубцом, опухолью, инородным телом и др. Обтурационная ишемия является следствием частичного сужения и полного закрытия просвета артерии тромбом или эмболом. Продуктивно-инфильтративные и воспалительные изменения стен¬ки артерии, возникающие при атеросклерозе, облитерирующем эн-дартериите, узелковом периартериите, также приводят к ограниче¬нию местного кровотока по типу обтурационной ишемии.Ангиоспастическая ишемия возникает вследствие раздражения сосудосуживающего аппарата сосудов и их рефлекторного спазма, вызванного эмоциональным воздействием (страх, боль, гнев), физи¬ческими факторами (холод, травма, механическое раздражение), хи¬мическими агентами, биологическими раздражителями (токсины бактерий) и т.д. В условиях патологии ангиоспазм характеризуется относительной продолжительностью и значительной выраженнос¬тью, что может быть причиной резкого замедления кровотока, вплоть до полной остановки его. Чаще всего ангиоспазм развивает¬ся в артериях относительно крупного диаметра внутри органа по ти¬пу сосудистых безусловных рефлексов с соответствующих интерорецепторов. Эти рефлексы характеризуются значительной инертностью и автономностью. Примером такого типа сосудистых реакций могут служить спазм венечных артерий сердца при раздражении рецепторов внутренних органов (кишечника, желчных путей, мочеточников, мочевого пузыря, легких, матки), рефлек¬торный спазм сосудов парного органа (почки, конечности) при раздражении противоположно расположенного органа.Патогенез. При острой почечной недостаточности, обусловленной преренальными факторами, причиной, запускающей патологический механизм, является ишемия почечной паренхимы. Даже кратковременное снижение артериального давления ниже 80 мм рт. ст. приводит к резкому снижению кровотока в паренхиме почки за счет активации шунтов в юкстамедуллярной зоне. Подобное состояние может возникнуть при шоке любой этиологии, а также в результате кровотечения, в том числе при хирургическом вмешательстве. В ответ на
ишемию начинается некроз и отторжение эпителия проксимальных канальцев, причем процесс зачастую доходит до острого тубулярного некроза. Резко нарушается реабсорбция натрия, что приводит к повышенному его поступлению в область macula densa и стимулирует выработку ренина, который поддерживает спазм приносящих артериол и ишемизацию паренхимы.
4.Патология эндокринных ф-ций гонад.
Эндокринные аспекты нарушения функций гонад у мужчин.Нарушения тестикулярной эндокринной функции могут быть условно разделены на мужской гипогонадизм и гипергонадизм. Возможно развитие их различных форм.
Гипогонадизм у мужчин — тестикулярная недостаточность, проявляется нарушением сперматогенеза, гипоандрогенизмом, часто — недоразвитием вторичных половых призна¬ков и, как правило — бесплодием. Гипогона¬дизм может иметь первичное, вторичное и внежелезистое происхождение. Из-за нехват¬ки андрогенов, внешний вид больных похож на картину, наблюдавшуюся после кастрации у евнухов («евнухоидизм»)
Вторичный гипогонадизм развивается из-за поражения гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата и бывает гипогонадотропным.Он наблюдается либо как врождённый, либо как приобретённый синдром при мно¬жестве разных нарушений.Врождённые формы вторичного гипогонадизма, чаще всего, связаны с наследствен¬ными дефектами. При синдроме Колмена имеется сцеп¬ленная с Х-хромосомой рецессивная недо¬статочность фактора, ответственного за миг¬рацию гонадолиберинергических нейронов из обонятельного мозга в аркуатное ядро. Недостаточность продукции гонадолибери¬на и гонадотропинов сочетает признаки ги¬погонадизма с аносмией и дефектами сре¬динных анатомических структур мозга и че¬репа, глухотой и синдактилией. Больные внешне евнухоидны и имеют крипторхизм.
Синдром Мэддока, описанный в виде еди¬ничных случаев неизвестной этиологии, это сочетание евнухоидизма и хронической вто¬ричной адре но кортикальной недостаточнос¬ти. У пациентов отсутствует продукция гона¬дотропинов и АКТ Г. Приобретенный вторичный гипогонадизм встречается нередко. К нему могут привести различные факторы, угнетающие продукцию гонадолиберина и гонадотропинов. Среди них тяжелые физические нагрузки (гипого¬надизм спортсменов), голодание, стресс (см. соотвествующий раздел данной книги и т. I), аутоиммунные поражения гипоталамуса и гипофиза. Нередко такой гипого¬надизм сочетается с другими гипоталамо-гипофизарными синдромами и симптомами — несахарным мочеизнурением, гиперглике¬мией, нарушениями термостатической и липостатической регуляции. Важной причиной приобретенного вто¬ричного гипогонадизма у мужчин, и у жен¬щин служит персистирующая гиперпролактинемия.Первичный гипогонадизм у мужчин, в классическом виде наблюдается при кастрации. Многие симптомы кастра¬ции однотипны у мужчин и женщин и воспроизводятся в соответствующем виде при удалении яичников. Улиц, ка¬стрированных в зрелом возрасте, наруше¬ния могут быть минимальны и выражаться, в основном, в стерилизации. В дальнейшем поздний гипоандрогенизм выражается в уменьшении оволосения тела, истончении волос на голове, снижени либи¬до, эрекции, могут быть приливы крови к лицу, как у женщин в климактерический пе¬риод. Уменьшается мышечная сила, возни¬кает геродерма — постарение кожи, могут быть гинекомастия и изменение распределе¬ния жира по гипоидному типу.При кастрации неполовозрелого организ¬ма изменения касаются наиболее широкого круга органов и систем.При раннем гипоандрогенизме долго продолжается рост конечностей в длину, а развитие пубертатных особенностей таза и плечевого пояса, костей черепа — наоборот, задерживается.Поэтому при евнухоидизме рост больных высокий, за счет изменения длины ног (ниж¬ние конечности составляют не менее поло¬вины длины тела +5 см). Размах рук превы¬шает длину тела более, чем на 5 см. В то же время, таз и плечи относительно узкие, заты¬лочная кость несколько уплощена. Нередко бывает искривление позвоночника, связан¬ное с отставанием формирования мышечно¬го каркаса осанки при гипоандрогенизме. При кастрации, произведенной во взрослом состоянии, неред¬ко бывает вторичное ожирение. Развитие гениталий «останавливаетсяна том этапе, когда была произведена кастра¬ция». Полового со¬зревания не наступает, а выраженность имев¬шихся вторичных половых признаков умень¬шается. Голос у рано кастрированных мужчин из-за сохранения детского строения гортани остается высоким, горловым, лишен обертонов. Метаболические последствия первично¬го гипогонадизма и кастрации включают наклоность к ожирению (больше — у женщин), снижению основного обмена, гиперхолестеринемии, креатининемии и креатинурии (больше — у мужчин). Первичная тестикулярная недостаточ¬ность разнообразна по этиологии и бывает как врожденной, так и приобретенной.Врожденный характер первичный мужской гипогонадизм носит при синдроме Кляйнфельтера (47XXY, частота 1/400-1/500), который проявляется в тестикулах дизгенезией семенных канальцев и андрогенной недо¬статочностью. Сюда же относятся многие случаи мужского псевдогермафродитизма. Приобретенная первичная тестикулярная недостаточность, кроме кастрации, развива¬ется в результате воспаления тестикул и их придатков. Орхит и орхоэпидидимит бывают инфекционными (наиболее характерно их раз¬витие при свинке), а также аутоиммунными. Аутоиммунные орхиты могут провоцировать¬ся травмой яичек и нарушением гематотести-кулярного барьера.Если первичный гипогонадизм развива¬ется до полового созревания формируется, евнухоидность. У взрослых мужчин первич¬ная тестикулярная недостаточность, как и при кастрации, сопровождается выпадением волос на лице и теле, их истончением на го¬лове, уменьшается мышечная сила, стареет кожа, могут нарушаться либидо и эрекции, возникает олигоспермия. Гипергонадизм у мужчин выражается, прежде всего, в тестикулярном гиперандрогенизме. При раннем и врожденном гипергонадизме это связано с синдромом изосексуального преждевременного полового созре¬вания.Преждевременным считается появление у мальчиков вторичных мужских половых признаков и увеличение половых желёз. Преждевременное изосексуальное половое созревание у мальчиков встречается вдвое реже, чем у девочек. Оно сопровождается ранним пубертатным скач¬ком роста, с быстрой его остановкой, из-за преждевременного окостенения метаэпифизарных зон. Психическое развитие при этом,как правило, соответствует возрасту, то есть отстает от физического. Истинное или пол¬ное преждевременное половое созревание характеризуется активацией как гормонообразующей, так и сперматогенной функции тестикул. Синдром преждевременного полового созревания может иметь и негонадные при¬чины. К нему приводят нарушения функций шишковидной железы и сетчатой зоны коры надпочечников.Нарушения эндокринных функций женских гонад
и пролактиновой регуляции.Условно, эндокринные дисфункции яични¬ков можно подразделить на препубертатные, относящиеся к репродуктивному периоду; а также к менопаузе и постменопаузе.Нарушения полового созревания у деву¬шек могут выражаться в преждевременном (как по изосексуальному, так и по гетеросек¬суальному типам) или в задержанном половом созревании, а также принимать форму своев¬ременного, но гетеросексуального полового созревания, с элементами вирилизации.Иногда преждевременно развиваются лишь отдельные вторичные половые призна¬ки. При гиперчувствительности клеток груд¬ных желёз к эстрогенам это выражается в преждевременном телархе — увеличении молочных желез. При усилении андрогеновой секреции в сетчатой зоне коры надпочеч¬ников может быть изолированное оволосе¬ние лобка и подмышек - преждевременное пубархе или адренархе. О преждевременности полового созрева¬ния всего организма говорят, когда полный набор его признаков по
1. Причины нарушений внутриутробного развития. (экзогенные и эндогенные). Влияние алкоголизма и курения на развивающийся организм. Нарушения иммунных взаимоотношений плода и материнского организма.
2. Гиперчувствительность замедленного типа. Особенности периода сенсибилизации и ответной реакции при ГЗТ. Особенности генетической предрасположенности, сенсибилизации, аллергенов и эффекторных механизмов при ГЗТ. Механизмы контактного дерматита, туберкулиновой реакции и гранулёматозной гиперчувствительности. Общие закономерности строения и формирования гранулем. Примеры.
ГЗТ возникают при повторном контакте с аллергеномчерез 48-72ч. Иммунопатологич стадия: образуются сенсибилизир Тлимфоциты. Патохим: они взаимод с Аг. Патофиз: действие медиаторов на клеточные рецепторы.
Три разновидности: контактная гиперчувствительность, гипечувствительность туберкулинового типа и гранулёматозная гиперчувствительность. Контакная: при первом контакте антиген прогикает в эпидермис. С эпидермальным белком специфический, распознаваемый иммунной системой конъюгат. В базальном слое фагоцитоз антигена и минрация фагоцитировавших клеток в корков зону лимф узлов. Процессируют Аг и представляют его СD4+лимфоцитам в контексте Аг ГКГС 2 класса, формируются Т клетки памяти. При повторном взаимодействии локальная активация Тл и макрофагов. Синтез ИЛ2, ИЛ3 и гамма интерферона. – дерматит. Туберкулиновые: рекция Коха, через 12 часов миграция и накопление в коже на месте инъекции CD4 и CD8 + Т лимфоцитов и отдельных кожных детритных клеток. Через 24048 часов отдельные Тл приходят в эпидермис, в очаг макрофаги. После 72 ч мокрофаги, лимфоциты и кератиноциты эпидермиса над очагом экспрессируют антигены ГКГС. Покраснение и отек дермы. Папула. В центре м.б. казеозный некроз. Гранулёматозная: Гранулёма – очаг продуктивного воспаления, управляемого медиаторами ГЗТ. При многих инфекциях и паразитарных болезнях. Формирование вокруг Агпрезентирующих фагоцитирующих клеток, содержащих персистирующий Аг, скопления клеточных элементов. Привлеченных в очаг цитокинами. Обязательно имеются Тлимфоциты, эпителиоидные клетки, кот станов макрофагами, могут стать гигантскими многояд Кл Пирогова-Лангханса. По переферии фибробласты, в центре некроз
3 Нарушения регионального кровообращения в легких (легочное сердце, эмболия легочных артерий). Этиология, патогенез, последствия
4. Этиология и патогенез гипертиреоза и гипотиреоза. Роль аутоиммунных и экологических факторов. Патогенез нарушений обмена веществ и физиологических функций при гипер- и гипотиреозе. Особенности гипотиреоза у детей.
Гипертиреоз: модель – мышкам тироксин.
Первичный – диффузный токсич зоб (базедова б-нь), аденома.
Вторичный – избыток ТТГ гипофиза из-за аденомы
Третичный – нар функции гипоталамуса.
Энергетич обмен: Т3 разобщает окисление и фосфорилирование в мтх клеток, энергия не аккумулируется в АТФ - > увел конц-я предшественников АТФ (АДФ и Фосфора неорганич), изменяется перенос АДФ в мтх, тк Т3 связывается с переносчиком АДФ транслоказой – увелич основной обмен.
Углеводный обмен: увелич утилизация глюкозы тканями. Активируется фосфорилаза печени и мышц –> гикогенолиз – эти ткани обедняются глюкозой. Увелич всасывание в к-ке – гипергликемия. Активируется инсулиназа -> повыш нагрузка на инсулярный аппарат – Мб сах диабет.
Белковый обмен: усил катаболизм белков, привод к отрицат азотистому балансу. Увелич выделение азота, фосфора, калия с мочой, выделение аммиака. Атрофия мышц и остеопороз.
Обмен жиров: мобилизация жира из депо за счет сенсибилизации симпатических нервных окончаний в жировой ткани, ускорение ок-я жира в печени, торможение перехода углдеводов в жиры. Увелич обр-е кетоновых тел.
ЦНС:повыш возбудимость.
ССС: тахикардия, мерцания тк повыш чувствит ре-ров к адреналину.
Гипотиреоз: модель – тиомочесвина мышкам
Первичный – аутоим тиреодит Хашимото, дефект синтеза гормонов, удаление железы, лечение радиоакт йодом. Недостат поступл йода
Вторичный и третичный – нар-е регуляции.
Энергетич обмен: уменьш интенсивность окислит пр-сов, снижается основной обмен.
Белковый обмен: сниж интенсивность синтеза белка, сниж скорость включения метионина в белки, повыш катаболизм а/к, сниж РНК в тканях.
Углеводный обмен: падает. Повыш сод-е гликогена в печени, сниж активность фосфорилазы, уменьш всасыв в кишечнике.
Обмен жиров: сниж скорость синтеза ХС в печени и надпочечниках, еще более замедл его распад, что ведет к гиперХСэмии и р-ю атеросклероза.
ЦНС: сниж возбудимость.
Эндемический зоб – гипотиреоз. Развивается в районах, где население получает мало йода с пищей.
Спорадический – в норм районах, чаще лекарственный.
Тиреоидит Хашимото – ГЗТ. Железа увелич засчте инфильтрации и воспаления, сопр снижением функции. Лимфоциты сенсибилизированы к тироглобулину и микросомальному Аг (тиреоидной пероксидазе)
Билет 26
1. Сосудистые гемостатические и антигемостатические механизмы. Вазопатии. Виды, этиология, патогенез. Геморрагический васкулит (болезнь Шенляйн – Геноха). Тромбофилитический синдром. тромбоэмболическая болезнь.
2. Этиология и патогенез анафилактических реакций. Роль в патологии. Механизмы генетической предрасположенности, особенности аллергенов и антител при анафилаксии. Особенности периода сенсибилизации. Реагины. Тучные клетки и их роль при анафилактических реакциях. Разнообразие и примеры анафилаксии. Патогенные и защитные аспекты действия IgE в организме. Взаимосвязь анафилаксии и иммунодефицитов.
Реализуются при помощи реагинов (IgE, G4).
Тропизм к определ клеткам
Комплемент независим
Аллергены: микроскопич клещи (и их пр-ты, перья подушек), грибы (книжная пыль), пыльца.
В ответ на первичный контакт выр IgE, они оседают на рецепторах тучных клеток – сенсибилизация состоялась. Вторично попадает аллерген -> взаимод с активн центром фрагмента -> запуск про-сс дегрануляции . Са 2+ пост внутрь клетки -> актив процессов уч в сокращении актиноподобных белков. По мере движения содержимое гранул созревает - > cлияние гранул с ЦПМ и выброс в окруж пр-во. Медиаторы увелич сосуд прониц, рассл сосуд стенки, констрикторный эф-т на глк мск бронхов и увелич продукцию слизи – удушье. ФосфолипазаА2 запускает цикл арахидоновой к-ты и образ Пг и Лейкотриены. Тромбоцитактивирующий фактор акт пр-сы агрегации тромбоцитов, формирование внутрисос тромбов (синдром диссиминиров активации тромбоцитов). Спазм сосудов – крапивница.
. 3. Нарушения регионального кровообращения в головном мозгу Нарушения регионального кровообращения в системе воротной вены. Этиология, патогенез, последствия.
4.Патология околощитовидных желез. Виды нарушений, этиология, патогенез, проявления. Роль аутоиммунных факторов. Патогенез паратиреоидной тетании. Понятие о пермиссивном действии гормонов
Гиперпаратиреоз - при дистрофиях железы. (б-нь Реклингхаузена). Аденомы. Снижение уровня Са стимулирует. Поэтому вторичная гиперплазия при нарушении функции почек, потеря Са при беременности, лактации, поносах, авитаминозе Д, недостатке в пище. Костная ткань начинает терять Са – остеопороз. В тканях лактат и цитрат Са легко окисляются, осадок, отложения. Увеличивается выведение с мочой, обызвествление канальцев, выпадение солей – камни.
Гипопаратиреоз – угнетение функции желез. При удалении железы. Повыш мыш возбудимости до развития тетании, судороги, нар дыхания, ССС, усил моторики ЖКТ, пилоро и ларингоспазм.
Билет № 27 1.Тератогенные факторы и их эффекты.
Этиология. Причины нарушений внутриутробного развития мо¬гут быть разделены на 3 основные группы.
1. Неполноценность половых клеток или гаметопатии. Гаметопатии могут быть результатом наследственных дефектов, влияния па¬тогенных факторов внешней среды и нарушений в организме матери. При участии в оплодотворении неполноценных половых кле¬ток образуется зигота, которая чаще всего погибает или дает ано¬мальный плод.
2. Патогенные факторы внешней среды. Они являются причиной бластопатий, эмбрио- и фетопатии. К ним относятся недостаток кислорода, ионизирующая радиация, нарушения питания матери, инфекционные, химические и термические агенты, лекарственные препараты, психоэмоциональные факторы, нарушающие адапта¬цию матери к беременности.
Из химических факторов следует выделить: 1) никотин, вызыва¬ющий спазм сосудов матки и плода, приводящий в конечном счете к гипоксии и гипотрофии плода, угнетение иммуногенеза; 2) алко¬голь, вызывающий отравление, в своем крайнем выражении прояв¬ляющееся в алкогольном синдроме плода (задержка роста и разви¬тии, знцефалопатия, множественные дисморфозы и т.д.); 3) пести¬циды и некоторые лекарственные препараты.
Из биологических факторов наибольшую опасность представля¬ют вирусы, особенно краснухи, кори, гриппа, проникающие в плод через неповрежденную плаценту и вызывающие тератогенные и мугагенные эффекты. Из заболеваний плода, вызываемых простейши¬ми, наиболее известен токсоплазмоз.
3. Болезни матери.Инфекционные фетопатии могут быть связаны с воздействием вирусов, многих бактерий и других возбудителей. В плаценте при этом часто возникает воспаление.
Инфицирование плода осуществляется чаще всего гематогенным пу¬тем. Возбудитель через плаценту по пупочной вене попадает в организм пло¬да. При переходе воспалительного процесса с плаценты на плодные оболочки возможно инфицирование околоплодных вод с последующим заглатыванием или аспирацией плодом возбудителя. Реже инфицирование осуществляется восходящим путем через влагалище в канал шейки матки или нисхо¬дящим путем через трубы, если у матери в брюшной полости имеется очаг воспаления. Источником заражения чаще являются вялотекущие хрони¬ческие или латентные инфекции матери, так как при таких формах течения ин¬фекционных болезней содержание иммуноглобулинов и титр соответствую¬щих иммунных антител бывают недостаточными как для завершения процесса у самой матери, так и для предотвращения заболевания плода. При всех инфекционных фетопатиях наблюдает¬ся генерализованный, чаще септический, тип изменении с образованием мно¬жественных очагов ареактивного некроза в паренхиматозных органах и головном, или продуктивных диффузных во¬спалительных инфильтратов в сочетании с ареактивными некротическими оча¬гами (врожденный сывороточный гепатит, цитомегалия, краснуха, токсоплазмоз), или с образованием гранулем во многих органах (врожденный сифилис, листериоз, туберкулез, поражение грибами). Как правило, наблюдается выраженный геморрагический синдром в виде петехий на коже, слизистых и серозных оболочках, кро¬воизлияний во внутренних органах, склонность к которым при инфекционном процессе возрастает вследствие развития генерализованных васкулитов, на¬пример при врожденной цитомегалии, токсоплазмозе и др. Иммунные реак¬ции плода выражаются в акцидентальной трансформации тиму¬са с уменьшением его объема и массы, в задержке у доношенных плодов очагов экстрамедуллярного кроветворения, а у недоношен¬ных - в увеличении их объема, что сопровождается гепато- и спленомегалией. Часто наблюдается конъюгационная желтуха, недоношенность и общая гипо¬трофия плода.Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный, смерть наступает в первые дни или в первые 3 мес. жизни. При выздоровлении остаются стой¬кие изменения в органах, приводящие к инвалидности или к смерти от недо¬статочности жизненно важных органов в другие периоды жизни.Диабетическая фетопатия — заболевание плода, обусловленное предиабетом и диабетом матери.Основное значение имеют нарушения углеводного обмена плода под влиянием постоянного изменения уровня глюкозы в крови матери, особенно значительных при плохо леченном диабете беременных. В связи с попыткой компенсации уровня глюкозы в крови у плода развивают¬ся гипертрофия инсулярного аппарата с последующим истощением его и ди¬строфией Р-клеток, а также синдром Иценко — Кушинга. После рождения, когда снижается влияние материнского диабета, может наступить восстано¬вление функции поджелудочной железы плода и нормализация обмена. Если этого не происходит, развивается тяжелое страдание — диабет новоро¬жденного. Однако диабет новорожденного не всегда связан с диабетом ма¬тери, так как может зависеть от повреждений инсулярного аппарата другого происхождения. В противоположность этому диабетическая фетопа¬тия связана только с диабетом и предиабетом матери. При этой фетопатии име¬ется склонность к рождению крупных плодов-с массой тела 4 - 6 кг, хотя это и не¬обязательно. Тело плода по¬крыто обильной сыровидной смазкой, кожа багрово-си¬нюшная с петехиями, шея короткая, лицо одутловатое, отечное, мягкие ткани туловища и конечностей пастозные, имеются признаки незрелости-отсутствие ядра окостенения бедра или уменьшение его размеров и др. Отмечается гепато- и кардиомегалия. Из осложнений у плодов и новорожденных с диабетической фетопатией ча¬сто развивается гипоксия во время родов, образование гиалиновых мем¬бран в легких, приводящее к асфиксии новорожденных. Развитие гиали¬новых мембран зависит от дефицита антиателектатического фактора-сурфактанта, вещества фосфолипидной природы, в результате нарушений при диабетической фетопатии не только углеводного, но и липидного обмена. Смерть наступает от асфиксии плода или новорожденного, а также от гипо¬гликемии, наступающей после родового стресса.Талидомид — седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.
.2.Цитотоксические р-ции и все про них.Цитотоксические реакции опосредованы антителами к поверхностным антигенам клетки или антителами к антигенам, вторично связанным с кле¬точной поверхностью. Решающую роль играют антитела, способные активи¬ровать комплемент (IgG, IgM). Таким образом под реакциями II типа по¬нимают коплемент-зависимую антителами обусловленную цитотоксичность. Однако, механизмы повреждения клеток-мишеней при цитотоксических реак¬циях не ограничиваются иммуноглобулиновой активацией комплемента, а вовлекают антителоопосредованную активацию различных клеток-эффекто¬ров.
Механизмы альтерации при цитотоксических реакциях.1. Иммунный комплекс на поверхности клетки-мишени (антиген + ан¬титела классов G или М) активирует систему комплемента по классическо¬му пути. При этом образуются многочисленные медиаторы (вазоактивный пептид, анафилотоксины и пр.) и формируется комплекс мембранной атаки, который встраивается в мембрану клетки-мишени, где расположен антиген с присоединенным к нему антителом, активировавший систему комплемента. Полимеризация факторов мембранной атаки приводит к формированию торо-образных поровых структур (подобных перфориновым) вызывающих гибель клетки. Такие реакции могут быть направлены как против бактериальных клеток, так и против клеток трансплантата и против собственных клеток, несущих атипичные антигены (вирусные, опухолевые, антигены-маркеры старения, патологические и пр.). Повреждение клетки и медиаторы, обра¬зовавшиеся в процессе активации системы комплемента, приводят к форми¬рованию микроциркуляторных реакций, характерных для воспаления и к привлечению в формирующийся очаг воспаления лейкоцитов и моноцитов. Таким образом возникают повреждения и гиперэргическое воспаление в той ткани, к антигенам клеток которой комплементарны антитела. Гиперэрги-ческий характер воспаления обусловлен большим количеством медиаторов аллергии (в частности - компонентов системы комплемента).
2. Большое значение имеет опсоническое действие цитотоксических антител и фрагментов активированного комплемента, в частности СЗЬ и C3d.Этот эффект запускает фагоцитоз клеток-мишеней носителями рецеп¬торов опсонинов - фагоцитирующими клетками. Цитотоксические антитела и СЗ - фрагменты комплемента являются хемоаттрактантами фагоцитов и уси¬ливают сопутствующие фагоцитозу метаболический взрыв и продукцию эндо¬генных окислителей. Если объект фиксирован в тканях или не может быть поглощен из-за его размеров, происходит так называемый фрустрированный фагоцитоз с необычайно сильным экзоцитозом медиаторов и альтерацией объекта и соседних тканей. Механизмы антителозависимого фагоцитоза играют основную роль в патогенезе цитотоксических аутоим¬мунных гемоцитопений.3. Цитотоксические антитела способны опосредовать прикрепление больших гранулярных лимфоцитов - К-клеток к клеткам-мишеням и вызывать повреждение путем антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).При АЗКЦ антитела первично специфически связываются Fab-фрагмен-тами с соответствующими детерминантами клеточной мембраны; это специ¬фическая стадия.
Во второй - неспецифической стадии клетки, несущие рецепторы к Fc-фрагменту антител (макрофаги, лимфоциты, моноциты, гранулоциты) ак¬тивируются, причем макрофаги и К-клетки, а при противоопухолевых реак¬циях - и NK-клетки (нуль-клетки - лимфоциты, которые проявляют актив¬ность в АЗКЦ, но не несут маркеров, типичных для Т- и В-лимфоцитов) способны оказать цитотоксический эффект на клетку, помеченную антите¬лами путем перфориноподобного механизма, не поглощая мишень. Механизм АЗКЦ может иметь значение при ряде аутоиммунных забо¬леваний(хронический прогрессирующий гепатит,и пр.), антиопухолевом иммунитете, паразитарных и вирусных забо¬леваниях, а
также реакциях отторжения трансплантата.Примеры цитотоксических реакций с деструкцией клеток-мишеней Многие цитотоксические реакции представляют собой элементы ауто-аллергии, при которой мишенью служит неизмененный аутоантиген. Но к этому же механизму относятся и изоиммунные реакции против чужеродных клеточных антигенов, а также гетероиммунные реакции - против чужерод¬ных антигенов, находящихся на собственных клетках или измененных собс¬твенных антигенов.Традиционно большое значение для клиники имеют гуморальные цито¬токсические реакции, которые затрагивают эритроциты. Гемолитические реакции могут быть аллоиммунными (изоиммунными) (когда реакция направ¬лена против эритроцитов другого индивида), или аутоиммунными (реакция направлена против собственных эритроцитов). При этом собственно ауто¬иммунными считаются лишь те реакции, при которых антитела комплемен¬тарны нормальным эритроцитарным антигенам. Такие реакции возможны при срыве аутотолерантности. Те реакции, при которых антитела вызывающие гемолиз, комплементарны патологическим или поврежденным эритроцитарным антигенам, маркерам старения, или аллогенным антигенам, фиксированным на поверхности эритроцитов (в т.ч. лекарственным веществам), по меха¬низму практически ничем не отличаются от аллоиммунных реакций.Аллоимунные реакции:несовместимость по системе АВО. Обычно у каждого индивида в сы¬воротке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВО, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Существуют представле¬ния, что так как многие широко распространенные микроорганизмы облада¬ют идентичными эпитопами, для выработки антител- агглюттининов против антигенов АВО не требуется предварительной иммунизации несовместимой кровью. Эти антитела - изогемагглютинины класса IgH, обладают высокой комплементсвязывающей способностью.При переливании несовместимой крови эти изогемагглютинины вызыва¬ют цитотоксическую реакцию, которая сопровождается агглюттинацией эритроцитов, микротромбозом, внутрисосудистым гемолизом, гипербилиру-бинэмией и анафилактическим шоком.Несовместимость по Rh-фактору. Примерно у 80% людей белой расы эритроциты обладают резус-антигеном (Rh+). Обычно резус-отрицательные индивиды не образуют антител к D-антигену (наиболее иммуногенному из резус-антигенов). При развитии в организме резус-отрицательной женщины резус-положительного плода возможна сенсибилизация ее организма эрит¬роцитами плода.
Антитела, образующиеся у матери, относятся к классу IgG. Они способны переходить через плаценту, связываться с антигеном, активиро¬вать систему комплемента и и таким образом приводить к развитию гемо¬литической болезни новорожденных - эритробластоза, чаще при повторной беременности. При резус-несовместимости преобладает внутриклеточный гемолиз и эритроциты погибают в макрофагах селезенки и печени.Аутоимунные гемолитические анемии:механизм цитотоксических аутоиммунных реакций лежит и в основе патогенеза аутоиммунных гемолитических анемий, когда в результате сры¬ва аутотолерантности образуется большое количество антител к собствен¬ным эритроцитам. Эти антитела принадлежат к IgG и IgM и обусловливают развитие антителозависимой комплементопосредованной цитотоксичности. Аутоиммунный процесс способен вызвать и другие гемоцитопении. Распространенным и практически важным примером служит аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), при которой более чем у 70% больных отмечаются аутоантитела к тромбоцитам и мегакариоци-там. При системной красной волчанке антикардиолипиновые аутоантитела обуславливают тромбоцитопению, тромбоз вен, привычные выкидыши и ге¬моррагический синдром.Лекарственные гетероиммунные гемоцитопении
Некоторые низкомолекулярные вещества (например, определенные ме¬дикаменты), обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител и последующее развитие ге¬молитической анемии. Так могут действовать хинин, фенацетин, сульфани¬ламиды, салицилаты, антибиотики (стрептомицин, пенициллин, цефалоспо-рин) и др. Аналогично, объектом цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови: гранулоциты, тромбоциты (агрануло-цитоз, тромбоцитопения).Лекарственные гемоцитопении - частный случай лекарственной аллер¬гии, под которой понимают аллергию, вызванную медикаментами и продук¬тами их превращения в организме.Лекарственная аллергия может проявляться атопическими реакциями, цитотоксическими реакциями, иммунокомплексными реакциями, клеточными реакциями и их комбинациями в виде: общей реакции(анафилактический шок), сывороточной болезни, а также в виде поражения отдельных клеток, органов и систем.
Цитртоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях
цитотоксические реакции играют ведущую роль в патогенезе таких органоспецифических поражений, как инсулиноза-висимый сахарный диабет, симпатическая офтальмия, факогенный увеит, аутоиммунные апластические анемии, синд¬ром Шихана, вульгарная пузырчатка. При мембранозной форме хронического диффузного гломерулонефрита у человека и при экспериментальном нефрите Хеймэна у крыс имеется цитотоксическая комплементзависимая реакция против белка щеточной каймы эпителия клубочков.При синдроме Гудпасчера аутоиммунная цитотоксическая реакция по¬ражает базальные мембраны как почек, так и легких. При болезни Шенляйн-Геноха аутоиммунный цитотоксический процесс повышает порозность базальных мембран капилляров, что ведет к вазопатии, а у 30% больных может дополняться нефропатией.Так называемое сверхострое отторжение трансплантата (при несов¬местимости по антигенам ГКГС 1 класса и по экспрессируемым в почках антигенам АВО) также является не реакцией ГЗТ, как другие формы транс¬плантационного иммунитета, а органоспецифичной цитотоксической реакци¬ей.
со специфическими антителамиПо современным представлениям, действие противоклеточных антител и аутоантител не обязательно ведет к альтерации клетки-мишени и окру¬жающих тканей. Антитела, направленные против клеточных рецепторов, согласно закономерностям рецепторного эндоцитоза, будут подвергаться быстрой интериоризации и ускользать от взаимодействия с гуморальными и клеточными агентами альтерации, действие которых активируют иммуногло¬булины, остающиеся на клеточной поверхности. Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецепто¬ром, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию ре¬цепторов - во всех этих случаях их действие на рост или на функцию клеток будет блокирующим. Весьма частым последствием действия антире-цепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функ¬ций лиганда (частичное либо полное, длительное либо кратковременное). Клинически при этом наблюдается гиперфункция и/или гиперплазия клеток-мишеней. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изме¬нений в клетках, не вступающих в митоз.По нашему мнению, термин "цитотоксические" неприложим к подобным реакциям, предлаганется для обозначения этих процессов в норме термин циторегулирующие реакции, а для их патологических проявлений-дисрегуляторные реакции.
3.Ренальная ишемия.
Нарушение периферического кровообращения, в основе которого ле¬жит ограничение или полное прекращение притока артериальной крови, называется ишемией (от греч. ischeim — задерживать, останав¬ливать; haima — кровь) или местным малокровием. Ишемия харак¬теризуется следующими признаками: побледнением ишемизирован-ного участка органа, снижением температуры, нарушением чувстви¬тельности в виде парестезии (ощущение онемения, покалывания, «ползания мурашек»), болевым синдромом, уменьшением скорости кровотока и объема органа, понижением артериального давления на участке артерии, расположенном ниже препятствия, понижением напряжения кислорода в ишемизированном участке органа или тка¬ни, уменьшением образования межтканевой жидкости и снижением тургора ткани, нарушением функции органа или ткани, дистрофиче¬скими изменениями.
Причиной ишемии могут быть различные факторы: сдавление артерии, обтурация ее просвета, действие на нервно-мышечный аппарат артериальной стенки. В соответствии с этим различают компрессионный, обтурационный и ангиоспастический типы ишемии.Компрессионная ишемия возникает от сдавления приводящей птерии лигатурой, рубцом, опухолью, инородным телом и др. Обтурационная ишемия является следствием частичного сужения и полного закрытия просвета артерии тромбом или эмболом. Продуктивно-инфильтративные и воспалительные изменения стен¬ки артерии, возникающие при атеросклерозе, облитерирующем эн-дартериите, узелковом периартериите, также приводят к ограниче¬нию местного кровотока по типу обтурационной ишемии.Ангиоспастическая ишемия возникает вследствие раздражения сосудосуживающего аппарата сосудов и их рефлекторного спазма, вызванного эмоциональным воздействием (страх, боль, гнев), физи¬ческими факторами (холод, травма, механическое раздражение), хи¬мическими агентами, биологическими раздражителями (токсины бактерий) и т.д. В условиях патологии ангиоспазм характеризуется относительной продолжительностью и значительной выраженнос¬тью, что может быть причиной резкого замедления кровотока, вплоть до полной остановки его. Чаще всего ангиоспазм развивает¬ся в артериях относительно крупного диаметра внутри органа по ти¬пу сосудистых безусловных рефлексов с соответствующих интерорецепторов. Эти рефлексы характеризуются значительной инертностью и автономностью. Примером такого типа сосудистых реакций могут служить спазм венечных артерий сердца при раздражении рецепторов внутренних органов (кишечника, желчных путей, мочеточников, мочевого пузыря, легких, матки), рефлек¬торный спазм сосудов парного органа (почки, конечности) при раздражении противоположно расположенного органа.Патогенез. При острой почечной недостаточности, обусловленной преренальными факторами, причиной, запускающей патологический механизм, является ишемия почечной паренхимы. Даже кратковременное снижение артериального давления ниже 80 мм рт. ст. приводит к резкому снижению кровотока в паренхиме почки за счет активации шунтов в юкстамедуллярной зоне. Подобное состояние может возникнуть при шоке любой этиологии, а также в результате кровотечения, в том числе при хирургическом вмешательстве. В ответ на
ишемию начинается некроз и отторжение эпителия проксимальных канальцев, причем процесс зачастую доходит до острого тубулярного некроза. Резко нарушается реабсорбция натрия, что приводит к повышенному его поступлению в область macula densa и стимулирует выработку ренина, который поддерживает спазм приносящих артериол и ишемизацию паренхимы.
4.Патология эндокринных ф-ций гонад.
Эндокринные аспекты нарушения функций гонад у мужчин.Нарушения тестикулярной эндокринной функции могут быть условно разделены на мужской гипогонадизм и гипергонадизм. Возможно развитие их различных форм.
Гипогонадизм у мужчин — тестикулярная недостаточность, проявляется нарушением сперматогенеза, гипоандрогенизмом, часто — недоразвитием вторичных половых призна¬ков и, как правило — бесплодием. Гипогона¬дизм может иметь первичное, вторичное и внежелезистое происхождение. Из-за нехват¬ки андрогенов, внешний вид больных похож на картину, наблюдавшуюся после кастрации у евнухов («евнухоидизм»)
Вторичный гипогонадизм развивается из-за поражения гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата и бывает гипогонадотропным.Он наблюдается либо как врождённый, либо как приобретённый синдром при мно¬жестве разных нарушений.Врождённые формы вторичного гипогонадизма, чаще всего, связаны с наследствен¬ными дефектами. При синдроме Колмена имеется сцеп¬ленная с Х-хромосомой рецессивная недо¬статочность фактора, ответственного за миг¬рацию гонадолиберинергических нейронов из обонятельного мозга в аркуатное ядро. Недостаточность продукции гонадолибери¬на и гонадотропинов сочетает признаки ги¬погонадизма с аносмией и дефектами сре¬динных анатомических структур мозга и че¬репа, глухотой и синдактилией. Больные внешне евнухоидны и имеют крипторхизм.
Синдром Мэддока, описанный в виде еди¬ничных случаев неизвестной этиологии, это сочетание евнухоидизма и хронической вто¬ричной адре но кортикальной недостаточнос¬ти. У пациентов отсутствует продукция гона¬дотропинов и АКТ Г. Приобретенный вторичный гипогонадизм встречается нередко. К нему могут привести различные факторы, угнетающие продукцию гонадолиберина и гонадотропинов. Среди них тяжелые физические нагрузки (гипого¬надизм спортсменов), голодание, стресс (см. соотвествующий раздел данной книги и т. I), аутоиммунные поражения гипоталамуса и гипофиза. Нередко такой гипого¬надизм сочетается с другими гипоталамо-гипофизарными синдромами и симптомами — несахарным мочеизнурением, гиперглике¬мией, нарушениями термостатической и липостатической регуляции. Важной причиной приобретенного вто¬ричного гипогонадизма у мужчин, и у жен¬щин служит персистирующая гиперпролактинемия.Первичный гипогонадизм у мужчин, в классическом виде наблюдается при кастрации. Многие симптомы кастра¬ции однотипны у мужчин и женщин и воспроизводятся в соответствующем виде при удалении яичников. Улиц, ка¬стрированных в зрелом возрасте, наруше¬ния могут быть минимальны и выражаться, в основном, в стерилизации. В дальнейшем поздний гипоандрогенизм выражается в уменьшении оволосения тела, истончении волос на голове, снижени либи¬до, эрекции, могут быть приливы крови к лицу, как у женщин в климактерический пе¬риод. Уменьшается мышечная сила, возни¬кает геродерма — постарение кожи, могут быть гинекомастия и изменение распределе¬ния жира по гипоидному типу.При кастрации неполовозрелого организ¬ма изменения касаются наиболее широкого круга органов и систем.При раннем гипоандрогенизме долго продолжается рост конечностей в длину, а развитие пубертатных особенностей таза и плечевого пояса, костей черепа — наоборот, задерживается.Поэтому при евнухоидизме рост больных высокий, за счет изменения длины ног (ниж¬ние конечности составляют не менее поло¬вины длины тела +5 см). Размах рук превы¬шает длину тела более, чем на 5 см. В то же время, таз и плечи относительно узкие, заты¬лочная кость несколько уплощена. Нередко бывает искривление позвоночника, связан¬ное с отставанием формирования мышечно¬го каркаса осанки при гипоандрогенизме. При кастрации, произведенной во взрослом состоянии, неред¬ко бывает вторичное ожирение. Развитие гениталий «останавливаетсяна том этапе, когда была произведена кастра¬ция». Полового со¬зревания не наступает, а выраженность имев¬шихся вторичных половых признаков умень¬шается. Голос у рано кастрированных мужчин из-за сохранения детского строения гортани остается высоким, горловым, лишен обертонов. Метаболические последствия первично¬го гипогонадизма и кастрации включают наклоность к ожирению (больше — у женщин), снижению основного обмена, гиперхолестеринемии, креатининемии и креатинурии (больше — у мужчин). Первичная тестикулярная недостаточ¬ность разнообразна по этиологии и бывает как врожденной, так и приобретенной.Врожденный характер первичный мужской гипогонадизм носит при синдроме Кляйнфельтера (47XXY, частота 1/400-1/500), который проявляется в тестикулах дизгенезией семенных канальцев и андрогенной недо¬статочностью. Сюда же относятся многие случаи мужского псевдогермафродитизма. Приобретенная первичная тестикулярная недостаточность, кроме кастрации, развива¬ется в результате воспаления тестикул и их придатков. Орхит и орхоэпидидимит бывают инфекционными (наиболее характерно их раз¬витие при свинке), а также аутоиммунными. Аутоиммунные орхиты могут провоцировать¬ся травмой яичек и нарушением гематотести-кулярного барьера.Если первичный гипогонадизм развива¬ется до полового созревания формируется, евнухоидность. У взрослых мужчин первич¬ная тестикулярная недостаточность, как и при кастрации, сопровождается выпадением волос на лице и теле, их истончением на го¬лове, уменьшается мышечная сила, стареет кожа, могут нарушаться либидо и эрекции, возникает олигоспермия. Гипергонадизм у мужчин выражается, прежде всего, в тестикулярном гиперандрогенизме. При раннем и врожденном гипергонадизме это связано с синдромом изосексуального преждевременного полового созре¬вания.Преждевременным считается появление у мальчиков вторичных мужских половых признаков и увеличение половых желёз. Преждевременное изосексуальное половое созревание у мальчиков встречается вдвое реже, чем у девочек. Оно сопровождается ранним пубертатным скач¬ком роста, с быстрой его остановкой, из-за преждевременного окостенения метаэпифизарных зон. Психическое развитие при этом,как правило, соответствует возрасту, то есть отстает от физического. Истинное или пол¬ное преждевременное половое созревание характеризуется активацией как гормонообразующей, так и сперматогенной функции тестикул. Синдром преждевременного полового созревания может иметь и негонадные при¬чины. К нему приводят нарушения функций шишковидной железы и сетчатой зоны коры надпочечников.Нарушения эндокринных функций женских гонад
и пролактиновой регуляции.Условно, эндокринные дисфункции яични¬ков можно подразделить на препубертатные, относящиеся к репродуктивному периоду; а также к менопаузе и постменопаузе.Нарушения полового созревания у деву¬шек могут выражаться в преждевременном (как по изосексуальному, так и по гетеросек¬суальному типам) или в задержанном половом созревании, а также принимать форму своев¬ременного, но гетеросексуального полового созревания, с элементами вирилизации.Иногда преждевременно развиваются лишь отдельные вторичные половые призна¬ки. При гиперчувствительности клеток груд¬ных желёз к эстрогенам это выражается в преждевременном телархе — увеличении молочных желез. При усилении андрогеновой секреции в сетчатой зоне коры надпочеч¬ников может быть изолированное оволосе¬ние лобка и подмышек - преждевременное пубархе или адренархе. О преждевременности полового созрева¬ния всего организма говорят, когда полный набор его признаков по