Билет №44
1. - Онкогенная теория опухолевого роста - Мутационный канцерогенез: Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК, Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способны\ к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.
Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной систе¬мы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозя¬щему влиянию гена-репрессора 1.
Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Так же раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.
Промотор — последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала специфической, или осмысленной, транскрипции. У прокариот промотор включает ряд мотивов, важных для узнавания его РНК-полимеразой, в частности так называемые последовательности -10 и -35. Промотор асимметричен, что позволяет РНК-полимеразе начать транскрипцию в правильном направлении и указывает то, какая из двух цепей ДНК будет служить матрицей для синтеза РНК. Промоторный участок в пределах оперона может частично перекрываться или вовсе не перекрываться с операторным участком цистрона (гена).
2. - Этиология и патогенез первичной и вторичной альтерации - Воспаление – эволюционно выработанный пат.процесс, развивающийся в ответ на местное повреждение, и проявляющийся в виде поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани. Патогенез представлен:
1. Альтерация (повреждение ткани):
- первичная альтерация;
- вторичная альтерация.
2. Экссудация (с расстройством микроциркуляции и эмиграцией):
а) сосудистые реакции: 1) ишемия; 2) артериальная гиперемия; 3) смешанная гиперемия; 4) венозная гиперемия; 5) стаз
б) собственно экссудация;
в) маргинация и эмиграция лейкоцитов:
г) внесосудистые процессы: 1 —хемотаксис лейкоцитов; 2— фагоцитоз.
3. Пролиферация
ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ: Альтерация (повреждение ткани) — заключается в дист¬рофических процессах, некробиозе и некрозе. Повреждение ка¬пается клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, со¬судов.
Первичная альтерация - Комплекс изменений, вызванных непосредственным, дейст¬вием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.
Дистрофические и некробиотические изменения включают, по¬мимо прочего, повреждение митохондрий, вследствие чего огра¬ничивается или прекащается дыхание, повышается интенсив¬ность реакций гликолиза, накапливается лактат, возникает ме¬стный метаболический ацидоз. Падает концентрация макроэр-гических соединений, что снижает активность ионного насоса \ плазматической мембраны и ведет к потере клеткой К+, Mg2+, Са2+. При действии повреждающего агента на клетки, в зависи-"мости от силы воздействия, возможно разрушение клеток или тзмеиение проницаемости клеточных мембран.
Эти нарушения, а также поступление в тканевую среду продуктов распада клеток ведут к изменению физико-химических "свойств ткани в очаге воспаления, нарастанию числа внеклеточ¬ных молекул, повышению осмотического давления в ткани, на¬коплению калиевых ионов, сдвигу рН в кислую сторону.
Альтерация сосудистой стенки может заключаться в ее пря¬мом повреждении или развитии дистрофических изменений, по¬вышающих ее проницаемость.
Следствием альтерации нервных элементов может быть раз¬дражение рецепторов, приводящее к спазму сосудов и расшире¬нию артериол и прекапиллярных сфинктеров. Флото-генный агент может нарушить проведение возбуждения по нервным во¬локнам вазоконстрикторов, что ведет к развитию нейропаралитической артериальной гиперемии.
Вторичная альтерация: Продукты первичной альтерации могут вызвать вторичную альтерацию. Значение лизосом в начале развития воспаления столь ве¬лико, что их образно называют «стартовой площадкой воспа¬ления».
При первичной альтерации лизосом освобождаются во внеклеточную среду лизосомальные ферменты — гидролазы. Они способны разрушать клеточные мембраны (фосфолипазы) и компоненты межклеточного вещества (коллагеназа, эластаза, экзогликозидазы).
К. вторичной альтерации в пораженном участке приводят:
1. Непосредственное действие на ткань лизосомальных гид-ролаз.
2. Опосредованное действие лизосомальных ферментов через освобождение медиаторов (биогенные амины) или через протеолитическую активацию предшественников белковых медиато¬ров воспаления (кининов, плазмина, системы комплемента и т. д.).
Лизосомальные ферменты и неферментативные катионные белки, высвобождаемые при повреждении лизосом, повышают проницаемость сосудов, активируют систему комплемента, влияют на хемотаксис. Они опосредуют фагоцитоз и участвую-, в разрушении флогогенного агента. Лизосомальные ферменты могут вызывать вторичное разрушение ряда клеток, приводя к освобождению медиаторов воспаления.
При первичной альтерации некоторых клеток — участников воспаления происходит их дегрануляция и высвобождение в межклеточную среду накопленных ими биологически актив¬ных веществ. Это происходит, в частности, при альтерации тромбоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и маетоцитов (тучных клеток). Медиаторы, освобождаемые при дегрануляции сами могут "служить агентами вторичной альтерации.
Одним из важных механизмов опосредования вторичной альтерации может быть функция так называемой контактной системы белков плазмы крови. В состав контактной системы входят 4 основных белка: фактор Хагемана, высокомолекуляр¬ный кининоген, плазменный прекалликреип и XI фактор свер¬тывания крови. Если в результате первичной альтерации плаз¬ма контактирует с любой полианионной поверхностью (колла¬геном, базальной мембраной сосуда, кожей, белым тромбом,, хрящом) или полианионными молекулами (гликоза-миногли-канами основного вещества соединительной ткани, ганглиози-дами и сульфатидами, жирными кислотами, кристаллами урата натрия, бактериальными липополисахаридами), то белки кон¬тактной системы самособираются в комплекс, активируя друг друга. Это ведет к активации кининовой системы, системы свер¬тывания крови, системы комплемента и фибринолитической сис¬темы, а также хемотаксису клеток — участников воспаления (нейтрофилов). Активируемые при этом системы полипептидных медиаторов и нейтрофи:лы вызывают вторичную альтерацию.
Помимо ^моддд1^ы2с_агентов вторичной альтерации боль¬шую роль играют клеточные. Макрофаги и нормальные киллеры' (лимфоциты или, по некоторым данным, промоноциты) способ¬ны вызывать разрушение клеток (клеточно-опоередовданая ци~ токсичность). Активация (клеток, осуществляющих цигюток-сичность, происходит с участием медиаторов, освобождаемых в
результате первичной альтерации. Клеточно-опосредованная цитотоксичность бывает специфической (связанной-х иммуноло¬гическим узнаванием) и неспецифической (не связанной с им¬мунологическим узнаванием). Эти виды альтерации имеют весь¬ма большое значение в механизмах аутоиммунного воспаления и воспалительной реакции при отторжении трансплантата. и
В результате-вторичной альтерации повреждаются не толь¬ко клетки. Характерная реакция межклеточного вещества на повреждение заключается в дезорганизации основного вещест¬ва соединительной ткани (протеогликанов и гиалуроновой кис¬лоты). Лизосомальные гидролазы постепенно расщепляют эти j компоненты, обеспечивающие цементирующие свойства основ¬ного вещества, повышается дисперсность коллоидов основного вещества и их гидрофильность. Вследствие этого нарушается проницаемость соединительной ткани. Коллагеновые, ретикулярные и эластические волокна претерпевают сходные изменения.
Система комплемента: Источник – плазма крови, макрофаги, лимфоциты. Способ активации – освобождается из гранул в активной форме, синтезируемый de novo медиатор. Эффект - Вторичная альтерация клеточных мембран (С5-9), сокраще-1 ние гладких мышц (Сза, Сба), стимуляция М, синтез эндо¬генных окислителей, лейкотриенов и других медиаторов М, дегрануляция ТК и Н, маргинация Н и М (Вв, C3B/d)
3. – Мальабсорбции - Мембранное (пристеночное) пищеварение осуществляется ферментами, фиксированными на поверхности исчерченной каймы, образованной микроворсинками столбчатых клеток кишечных ворсинок. Характеризуется оно сопряженностью процессов ферментации пищевых веществ и их всасы¬вания, высокой скоростью гидролиза и стерильностью, обусловленной не¬большими размерами пор между микроворсинками (10—20 нм), в которые не могут проникнуть микроорганизмы. Ферменты мембранного пищеварения синтезируются внутри столбчатых клеток и транслоцируются на поверхность их клеточных мембран (олигосахаридазы, олигопептидазы, фосфатазы к др.), а также частично абсорбируются из химуса (панкреатическая амилаза, липа¬за и др.).
Расстройства мембранного пищеварения вызывают следующие факторы: нарушение структуры ворсинок и ультраструктуры по¬верхности столбчатых клеток, изменение ферментативного слоя ки¬шечной поверхности и сорбционных свойств клеточных мембран, а также расстройства перистальтики, при которых нарушается перенос субстратов из полости кишки на ее поверхность. Так, сокращение пищеварительной поверхности за счет атрофии и уменьшения числа ворсинок или микроворсинок обнаружено при холере, спру, илеоеюните, после интенсивного применения неко¬торых антибиотиков (неомицина), гастроеюностомии и резекции желудка. Примером нарушения ферментативного слоя кишечной поверхности может служить непереносимость молока при дефиците лактазы (р-галактозидазы, КФ 3.2.1.22) или непереносимость са¬харозы при недостатке сахаразы (а-глюкозидазы, КФ 3.2.1.48). Сни¬жение сорбционных свойств кишки по отношению к панкреатичес¬кой амилазе отмечается у детей после резекции желудка.
Для обнаружения нарушений мембранного пищеварения в кли¬нике используют методику аспирационной биопсии слизистой обо¬лочки тонкой кишки с последующим гистохимическим (гистоэнзи-мологическим) исследованием.
Нарушение выработки ферментов столбчатыми клетками может отразиться также на полостном пищеварении. В особенности это ка¬сается энтерокиназы, активирующей панкреатический трипсиноген.
Нарушение всасывательной и выделительной функций кишок. Вса¬сывание пищевых веществ, гидролизованных, как правило, до ста¬дии мономеров, осуществляется главным образом в тонкой кишке. В процессе мембранного пищеварения гидролиз пищевых веществ и перенос их через мембрану клеток тесно сопряжены. Поэтому к нарушению всасывания приводят все факторы, вызывающие расстройства мембранного пищеварения (см. выше).
Синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) может быть первичным (наследственным) или вторичным (приоб¬ретенным). Наследственный синдром мальабсорбции чаще всего носит характер селективного дефицита ферментов или тран¬спортных переносчиков. Вследствие этого страдает всасывание од¬ного или нескольких близких по своей структуре пищевых веществ. К этой группе нарушений всасывания относят непереносимость мо¬носахаридов (глюкозы, фруктозы, галактозы); недостаточность ди-сахаридаз (непереносимость лактозы, сахарозы, изомальтозы); недо¬статочность пептидаз (целиакия или глютеновая болезнь); наруше¬ние всасывания аминокислот (цистинурия, триптофанмальаб-сорбция, метионинмальабсорбция) и витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты).
Приобретенный синдром мальабсорбции наблюдается после гастрэктомии, при заболеваниях кишечника (энтероколит, болезнь Крона и др.), поджелудочной железы (панкреатит, муковисцидоз), печени, а также после длительной лучевой и медикаментозной терапии (ятрогенный).
Всасывание пищевых веществ в тонкой кишке может нарушать¬ся при ослаблении полостного пищеварения в желудке и кишках, которое готовит пищу к завершающему гидролизу на мембране кле¬ток и всасыванию, при нарушении двигательной функции кишок и подвижности ворсинок, а также при расстройствах кровообраще¬ния и лимфообращения. Расстройства кровообращения нарушают выход всасывающих веществ, их концентрационные градиенты и энергетическое обеспечение активного транспорта. Ослабление активного транспорта питательных веществ возникает также под действием ядов, блокирующих активность ферментов, и при нарушении водно-электролитного равновесия. Особое значение принадлежит ионам натрия и энергии АТФ в активном транспорте глюкозы, аминокислот и других соединений.
Многие из приведенных выше механизмов принимают участие в нарушении всасывания при воспалении тонкой кишки (энтерит), при кишечной непроходимости, авитаминозах и др. Повышение проницаемости сосудов кишечной стенки при ее воспалении и ги¬перемии может сопровождаться всасыванием веществ антигенной природы и сенсибилизацией организма.
С всасывательной функцией кишечника тесно связана экскреторная (выделительная) функция. Через кишечник выделяются конечные продукты обмена гемоглобина и холестерина, соли металлов, молоч¬ная кислота, пурины, некоторые гормоны, фенолы, салицилаты. сульфаниламиды, красители и др. При недостаточности почек ком¬пенсаторно усиливается выделение азотистых «шлаков» (мочевина, мочевая кислота и др.).
4. - Геморрагический синдром - Равновесие гемостаза и антигемос¬таза, с небольшим преобладанием антигемостатических влияний - в интактном сосуде, обеспечивает локальный ха¬рактер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Именно благодаря этому, тромбоз - местный процесс, а судьба тромба предусматривает полный цикл его образования и инволюции без пере¬мещений. Нарушение соотношений ан¬тигемостаза и гемостаза ведет к трём главным синдромам: тромбофилити-ческому, геморрагическому и тромбо-ге-моррагическому.
Стойкая недостаточность гемостаза, по отношению к антигемостазу, прояв¬ляется в геморрагическом синдроме, на¬клонности к кровотечениям. При вазо-патиях и тромбоцитопатиях кровотече¬ния носят капиллярный характер и обусловливают различные синдромы, сопровождаемые таким характерным симптомом, как геморрагическая сыпь. При коагулопатиях, особенно, вызван¬ных дефицитом VIII, IX, XI факторов свёртывания, преобладает гематомный тип кровоточивости и опасность исхо¬дит от некапиллярных кровотечений, приводящих к образованию кровоизли¬яний в ткани и полости организма. Воз¬можны и смешанные варианты крово¬точивости (например, при болезни фон Виллебранда и фибринопатических ко¬агулопатиях).
Геморрагический синдром может быть у пациента любого возраста. Но наиболее актуальна эта проблема в пе¬диатрии, так как значительное количе¬ство наследственных и приобретенных геморрагических заболеваний имеет раннее проявление.
Классифицируют по триаде Вирхова: - Вазопатии; - Тромбоцитопатии (наследственные и приобретённые); - Коагулопатии (Тромбопластинпатия, Тромбинпатия, Фибринпатия)
Вазопатии - приводящие к гемор¬рагическому синдрому из-за первичных нарушений работы сосудистого звена гемостаза. Пер¬вичные вазопатии — следствие струк¬турных аномалий сосудов, нарушений химического состава сосудистой стен¬ки, а также васкулитов разной этиоло¬гии. Системные структурные наруше¬ния сосудистой стенки часто бывают наследственными, нарушения её хими¬ческой композиции и васкулиты, как правило, носят приобретённый харак¬тер. Вторичные вазопатии развиваются при выраженных хронических тромбо-цитопениях. Термин «вазопатия» сле¬дует отличать от анатомического поня¬тия «ангиопатпия», имеющего более уз¬кий смысл (ангиопатии приводят к вазопатической кровоточивости, но ва¬зопатии могут быть и без анатомичес¬ких дефектов сосудов).
При первичных ва-зопатиях тесты, отражающие функ¬ции тромбоцитов и системы фибрина нормальны. Наблю¬дается геморрагический синдром в виде капиллярно-пурпурной кровото¬чивости. Петехии и экхимозы возни¬кают спонтанно или от незначитель¬ных воздействий, могут быть положи тельные эндотелиальные пробы. С но¬зологической точки зрения, наиболь¬шее значение в этой группе имеет бо¬лезнь Шёнляйна-Геноха (системный иммунопатологичес¬кий васкулит, приводящий к вазопатии, геморрагическому петехиально-пурпурному синдрому, а зачастую — и дру¬гим нарушениям. Этиология заболевания связана со стрептококковой инфекцией. Болезнь развивается у лиц, предрасположенных к иммунокоплексным процессам, и протекает по меха¬низму постстрептококкового иммунокомплексного и цитотоксического васкулита. Формирование аутоантител класса IgA, по механизму антигенного перекреста, спровоцированного определёнными штаммами стрептококка, пищевыми или лекарственными антигенами (кра¬бы, хинин, барбитураты и др.). Большое значение имеет также и задержка кли¬ренса иммунных комплексов, с их седи¬ментацией на эндотелии.)
Тромбоцитопатии - Главная функция тромбоцитов — пер¬вичный гемостаз с помощью белого тром¬ба. Наследственные дисфункции тромбоцитов:
А. Дефекты адгезии тромбоцитов: 1. Синдром Бернара-Сулье и псевдо-болезнь фон Виллебранда; 2. Нарушенная адгезия к коллагену: (а) обусловленная дефектом гликопротеина lalla мембраны тромбоцит (в) обусловленная наследственной коллагенопатией Дефекты первичной агрегации Тромбастения Гланцманна Эссенциальная атромбия
Б. Дефекты вторичной агрегации: 1. Тромбоцитопатия Гляндцмана; 2.
Эссенциальная атромбия;
В. Дефекты вторичной агрегации: 1. Недостаточность пула хранения: (а) дефицит плотных гранул с альбинизмом (синдром Германского-Пул; (б) TAR-синдром — тромбоцитопатия с аплазией лучевой кости.; (в) дефицит а-гранул (синдром серых тромбоцитов). 2. Первичные «аспириноподобные» дефекты реакции освобождения (а) дефицит циклооксигеназы; (б) дефицит тромбоксансинтетазы
Г. Изолированный дефицит фактора 3.
Д. Наследственные аномалии связанных с тромбоцитами факторов плазм: 1. Афибриногенемия; 2. Болезнь фон Виллебранда.
Е. Смешанные тромбоцитарные нарушения: 1. Аномалия Мей-Хеглина; 2. Синдром Вискотта-Олдрича
Тромбоцитопатии можно разделить на наследственные и приобретенные.
Приобретённые тромбоцитопатий:
A. При миелопролиферативных заболеваниях и миелодиспластических синдромах: 1. Эссенциальная тромбоцитемия; 2. Миелоидная метаплазия; 3. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия; 4. Polycythaemia rubra vera; 5. Хронический миелолейкоз; 6. Сидеробластическе анемии; 7. Острые лейкозы
B. При уремии
C. При лимфомах с парапротеинемиями: 1. Миеломная болезнь; 2. Макроглобулинемия Вальденстрёма
D. При аутоаллергии к тромбоцитарным антигенам: 1. Системная красная волчанка; 2. Лимфолейкоз; 3. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура
E. При действиии продуктов деградации фибрина: 1. ДВС-синдром, 3-я стадия; 2. Экстракорпоральное кровообращение; 3. Тяжелые формы эндокардита
F. При дефицитарных нарушениях кроветворения и гемостаза: 1. Выраженный железодефицит; 2-3. Выраженный дефицит кобаламина и фолиевой кислоты; 4. Цинга
G. Лекарственные: 1. Аспириновая тромбоцитопатия (аспирин и иные нестероидные противовоспали¬тельные средства); 2. Тиклопидин; 3. Дипиридомол; 4. Карбенициллин и другие β-лактамовые антибиотики; 5. -3-жирные кислоты
Коагулопатгш — геморрагические заболевания в результате первичных нарушений в плазменной системе фиб-ринообразования.
Плазма крови содержит неактивные предшественники протеолитических ферментов, в основном, относящиеся к фракции р-глобулинов, которые спо¬собны при контакте с полианионными поверхностями и молекулами, а также под влиянием других протеаз, входя¬щих в сторожевую полисистему плазмы крови, переходить в активное состояние путём ограниченного ступенчатого про-теолиза, последовательно самособи¬раться в комплексы и, в итоге, обеспе¬чивать формирование стабильного по¬лимерного фибрина, армирующего тромб. Эта часть процесса гемостаза на¬зывается свёртыванием крови (гемоко-агуляцией), и для его осуществления на всех этапах, кроме первых двух реакций внутреннего каскада, необходим иони¬зированный кальций (IV фактор коагу¬ляции), что позволяет блокировать свёртывание, связывая данный катион. Помимо кальция каждый шаг в ступен¬чатом механизме свёртывания предус¬матривает участие проактиватора, про-теазы, ее кофактора и фосфолипидного ложа, предоставленного для реакции сосудистой стенкой, тканями и тромбо-цитарно-лейкоцитарным тромбом. Из¬вестно 13 растворимых белковых фак¬торов свёртывания (см. т. 1, табл. 10), из которых 7 служат зимогенами серино-вых протеаз (II, VII, IX-XII и прекал-ликреин), 3 представляют кофакторы активации этих протеаз (V, VIII и высо¬комолекулярный кининоген), один яв¬ляется трансглутаминазой (XIII), дру¬гой — субстратом конечного продукта системы — фибрина (I). Наконец, уни¬кальный тканевой фактор III служит и рецептором, и кофактором ступенчато¬го протеолиза. De facto, система фибри¬на является, с информационной точки зрения, сигнальной системой, обеспе¬чивающей усиление сигнала и его кон¬троль по принципу обратной связи.
Кратко напомним, что образование фибрина, подробно описанное в т. 1 (с. 259-262) происходит в три этапа. Вначале образуется мембранносвязан-ный комплекс протеаз и белковых ко¬факторов, обладающий свойствами протромбиназы. Нарушения этого эта¬па носят название тромбопластинопа-тии.
Затем протромбиназный комплекс превращает печеночный белок-предше¬ственник протромбин в тромбин. Дефек¬ты этого этапа свёртывания — тромбино-патии. Тромбин, в свою очередь, дей¬ствуя как фермент на фибриноген, превращает его в фибрин-мономер. По¬лимеризация мономера в фибрин-поли¬мер и образование в фибрин-полимере перекрёстных сшивок под действием XIII фактора ведут к формированию фибри-новой части тромба. Патология данного завершающего этапа фибринообразова-ния относится к фибринопатиям.
Образование протромбиназного комплекса — наиболее сложный и дли¬тельный этап фибриногенеза.
1. - Онкогенная теория опухолевого роста - Мутационный канцерогенез: Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК, Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способны\ к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.
Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной систе¬мы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозя¬щему влиянию гена-репрессора 1.
Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Так же раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.
Промотор — последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала специфической, или осмысленной, транскрипции. У прокариот промотор включает ряд мотивов, важных для узнавания его РНК-полимеразой, в частности так называемые последовательности -10 и -35. Промотор асимметричен, что позволяет РНК-полимеразе начать транскрипцию в правильном направлении и указывает то, какая из двух цепей ДНК будет служить матрицей для синтеза РНК. Промоторный участок в пределах оперона может частично перекрываться или вовсе не перекрываться с операторным участком цистрона (гена).
2. - Этиология и патогенез первичной и вторичной альтерации - Воспаление – эволюционно выработанный пат.процесс, развивающийся в ответ на местное повреждение, и проявляющийся в виде поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани. Патогенез представлен:
1. Альтерация (повреждение ткани):
- первичная альтерация;
- вторичная альтерация.
2. Экссудация (с расстройством микроциркуляции и эмиграцией):
а) сосудистые реакции: 1) ишемия; 2) артериальная гиперемия; 3) смешанная гиперемия; 4) венозная гиперемия; 5) стаз
б) собственно экссудация;
в) маргинация и эмиграция лейкоцитов:
г) внесосудистые процессы: 1 —хемотаксис лейкоцитов; 2— фагоцитоз.
3. Пролиферация
ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ: Альтерация (повреждение ткани) — заключается в дист¬рофических процессах, некробиозе и некрозе. Повреждение ка¬пается клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, со¬судов.
Первичная альтерация - Комплекс изменений, вызванных непосредственным, дейст¬вием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.
Дистрофические и некробиотические изменения включают, по¬мимо прочего, повреждение митохондрий, вследствие чего огра¬ничивается или прекащается дыхание, повышается интенсив¬ность реакций гликолиза, накапливается лактат, возникает ме¬стный метаболический ацидоз. Падает концентрация макроэр-гических соединений, что снижает активность ионного насоса \ плазматической мембраны и ведет к потере клеткой К+, Mg2+, Са2+. При действии повреждающего агента на клетки, в зависи-"мости от силы воздействия, возможно разрушение клеток или тзмеиение проницаемости клеточных мембран.
Эти нарушения, а также поступление в тканевую среду продуктов распада клеток ведут к изменению физико-химических "свойств ткани в очаге воспаления, нарастанию числа внеклеточ¬ных молекул, повышению осмотического давления в ткани, на¬коплению калиевых ионов, сдвигу рН в кислую сторону.
Альтерация сосудистой стенки может заключаться в ее пря¬мом повреждении или развитии дистрофических изменений, по¬вышающих ее проницаемость.
Следствием альтерации нервных элементов может быть раз¬дражение рецепторов, приводящее к спазму сосудов и расшире¬нию артериол и прекапиллярных сфинктеров. Флото-генный агент может нарушить проведение возбуждения по нервным во¬локнам вазоконстрикторов, что ведет к развитию нейропаралитической артериальной гиперемии.
Вторичная альтерация: Продукты первичной альтерации могут вызвать вторичную альтерацию. Значение лизосом в начале развития воспаления столь ве¬лико, что их образно называют «стартовой площадкой воспа¬ления».
При первичной альтерации лизосом освобождаются во внеклеточную среду лизосомальные ферменты — гидролазы. Они способны разрушать клеточные мембраны (фосфолипазы) и компоненты межклеточного вещества (коллагеназа, эластаза, экзогликозидазы).
К. вторичной альтерации в пораженном участке приводят:
1. Непосредственное действие на ткань лизосомальных гид-ролаз.
2. Опосредованное действие лизосомальных ферментов через освобождение медиаторов (биогенные амины) или через протеолитическую активацию предшественников белковых медиато¬ров воспаления (кининов, плазмина, системы комплемента и т. д.).
Лизосомальные ферменты и неферментативные катионные белки, высвобождаемые при повреждении лизосом, повышают проницаемость сосудов, активируют систему комплемента, влияют на хемотаксис. Они опосредуют фагоцитоз и участвую-, в разрушении флогогенного агента. Лизосомальные ферменты могут вызывать вторичное разрушение ряда клеток, приводя к освобождению медиаторов воспаления.
При первичной альтерации некоторых клеток — участников воспаления происходит их дегрануляция и высвобождение в межклеточную среду накопленных ими биологически актив¬ных веществ. Это происходит, в частности, при альтерации тромбоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и маетоцитов (тучных клеток). Медиаторы, освобождаемые при дегрануляции сами могут "служить агентами вторичной альтерации.
Одним из важных механизмов опосредования вторичной альтерации может быть функция так называемой контактной системы белков плазмы крови. В состав контактной системы входят 4 основных белка: фактор Хагемана, высокомолекуляр¬ный кининоген, плазменный прекалликреип и XI фактор свер¬тывания крови. Если в результате первичной альтерации плаз¬ма контактирует с любой полианионной поверхностью (колла¬геном, базальной мембраной сосуда, кожей, белым тромбом,, хрящом) или полианионными молекулами (гликоза-миногли-канами основного вещества соединительной ткани, ганглиози-дами и сульфатидами, жирными кислотами, кристаллами урата натрия, бактериальными липополисахаридами), то белки кон¬тактной системы самособираются в комплекс, активируя друг друга. Это ведет к активации кининовой системы, системы свер¬тывания крови, системы комплемента и фибринолитической сис¬темы, а также хемотаксису клеток — участников воспаления (нейтрофилов). Активируемые при этом системы полипептидных медиаторов и нейтрофи:лы вызывают вторичную альтерацию.
Помимо ^моддд1^ы2с_агентов вторичной альтерации боль¬шую роль играют клеточные. Макрофаги и нормальные киллеры' (лимфоциты или, по некоторым данным, промоноциты) способ¬ны вызывать разрушение клеток (клеточно-опоередовданая ци~ токсичность). Активация (клеток, осуществляющих цигюток-сичность, происходит с участием медиаторов, освобождаемых в
результате первичной альтерации. Клеточно-опосредованная цитотоксичность бывает специфической (связанной-х иммуноло¬гическим узнаванием) и неспецифической (не связанной с им¬мунологическим узнаванием). Эти виды альтерации имеют весь¬ма большое значение в механизмах аутоиммунного воспаления и воспалительной реакции при отторжении трансплантата. и
В результате-вторичной альтерации повреждаются не толь¬ко клетки. Характерная реакция межклеточного вещества на повреждение заключается в дезорганизации основного вещест¬ва соединительной ткани (протеогликанов и гиалуроновой кис¬лоты). Лизосомальные гидролазы постепенно расщепляют эти j компоненты, обеспечивающие цементирующие свойства основ¬ного вещества, повышается дисперсность коллоидов основного вещества и их гидрофильность. Вследствие этого нарушается проницаемость соединительной ткани. Коллагеновые, ретикулярные и эластические волокна претерпевают сходные изменения.
Система комплемента: Источник – плазма крови, макрофаги, лимфоциты. Способ активации – освобождается из гранул в активной форме, синтезируемый de novo медиатор. Эффект - Вторичная альтерация клеточных мембран (С5-9), сокраще-1 ние гладких мышц (Сза, Сба), стимуляция М, синтез эндо¬генных окислителей, лейкотриенов и других медиаторов М, дегрануляция ТК и Н, маргинация Н и М (Вв, C3B/d)
3. – Мальабсорбции - Мембранное (пристеночное) пищеварение осуществляется ферментами, фиксированными на поверхности исчерченной каймы, образованной микроворсинками столбчатых клеток кишечных ворсинок. Характеризуется оно сопряженностью процессов ферментации пищевых веществ и их всасы¬вания, высокой скоростью гидролиза и стерильностью, обусловленной не¬большими размерами пор между микроворсинками (10—20 нм), в которые не могут проникнуть микроорганизмы. Ферменты мембранного пищеварения синтезируются внутри столбчатых клеток и транслоцируются на поверхность их клеточных мембран (олигосахаридазы, олигопептидазы, фосфатазы к др.), а также частично абсорбируются из химуса (панкреатическая амилаза, липа¬за и др.).
Расстройства мембранного пищеварения вызывают следующие факторы: нарушение структуры ворсинок и ультраструктуры по¬верхности столбчатых клеток, изменение ферментативного слоя ки¬шечной поверхности и сорбционных свойств клеточных мембран, а также расстройства перистальтики, при которых нарушается перенос субстратов из полости кишки на ее поверхность. Так, сокращение пищеварительной поверхности за счет атрофии и уменьшения числа ворсинок или микроворсинок обнаружено при холере, спру, илеоеюните, после интенсивного применения неко¬торых антибиотиков (неомицина), гастроеюностомии и резекции желудка. Примером нарушения ферментативного слоя кишечной поверхности может служить непереносимость молока при дефиците лактазы (р-галактозидазы, КФ 3.2.1.22) или непереносимость са¬харозы при недостатке сахаразы (а-глюкозидазы, КФ 3.2.1.48). Сни¬жение сорбционных свойств кишки по отношению к панкреатичес¬кой амилазе отмечается у детей после резекции желудка.
Для обнаружения нарушений мембранного пищеварения в кли¬нике используют методику аспирационной биопсии слизистой обо¬лочки тонкой кишки с последующим гистохимическим (гистоэнзи-мологическим) исследованием.
Нарушение выработки ферментов столбчатыми клетками может отразиться также на полостном пищеварении. В особенности это ка¬сается энтерокиназы, активирующей панкреатический трипсиноген.
Нарушение всасывательной и выделительной функций кишок. Вса¬сывание пищевых веществ, гидролизованных, как правило, до ста¬дии мономеров, осуществляется главным образом в тонкой кишке. В процессе мембранного пищеварения гидролиз пищевых веществ и перенос их через мембрану клеток тесно сопряжены. Поэтому к нарушению всасывания приводят все факторы, вызывающие расстройства мембранного пищеварения (см. выше).
Синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) может быть первичным (наследственным) или вторичным (приоб¬ретенным). Наследственный синдром мальабсорбции чаще всего носит характер селективного дефицита ферментов или тран¬спортных переносчиков. Вследствие этого страдает всасывание од¬ного или нескольких близких по своей структуре пищевых веществ. К этой группе нарушений всасывания относят непереносимость мо¬носахаридов (глюкозы, фруктозы, галактозы); недостаточность ди-сахаридаз (непереносимость лактозы, сахарозы, изомальтозы); недо¬статочность пептидаз (целиакия или глютеновая болезнь); наруше¬ние всасывания аминокислот (цистинурия, триптофанмальаб-сорбция, метионинмальабсорбция) и витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты).
Приобретенный синдром мальабсорбции наблюдается после гастрэктомии, при заболеваниях кишечника (энтероколит, болезнь Крона и др.), поджелудочной железы (панкреатит, муковисцидоз), печени, а также после длительной лучевой и медикаментозной терапии (ятрогенный).
Всасывание пищевых веществ в тонкой кишке может нарушать¬ся при ослаблении полостного пищеварения в желудке и кишках, которое готовит пищу к завершающему гидролизу на мембране кле¬ток и всасыванию, при нарушении двигательной функции кишок и подвижности ворсинок, а также при расстройствах кровообраще¬ния и лимфообращения. Расстройства кровообращения нарушают выход всасывающих веществ, их концентрационные градиенты и энергетическое обеспечение активного транспорта. Ослабление активного транспорта питательных веществ возникает также под действием ядов, блокирующих активность ферментов, и при нарушении водно-электролитного равновесия. Особое значение принадлежит ионам натрия и энергии АТФ в активном транспорте глюкозы, аминокислот и других соединений.
Многие из приведенных выше механизмов принимают участие в нарушении всасывания при воспалении тонкой кишки (энтерит), при кишечной непроходимости, авитаминозах и др. Повышение проницаемости сосудов кишечной стенки при ее воспалении и ги¬перемии может сопровождаться всасыванием веществ антигенной природы и сенсибилизацией организма.
С всасывательной функцией кишечника тесно связана экскреторная (выделительная) функция. Через кишечник выделяются конечные продукты обмена гемоглобина и холестерина, соли металлов, молоч¬ная кислота, пурины, некоторые гормоны, фенолы, салицилаты. сульфаниламиды, красители и др. При недостаточности почек ком¬пенсаторно усиливается выделение азотистых «шлаков» (мочевина, мочевая кислота и др.).
4. - Геморрагический синдром - Равновесие гемостаза и антигемос¬таза, с небольшим преобладанием антигемостатических влияний - в интактном сосуде, обеспечивает локальный ха¬рактер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Именно благодаря этому, тромбоз - местный процесс, а судьба тромба предусматривает полный цикл его образования и инволюции без пере¬мещений. Нарушение соотношений ан¬тигемостаза и гемостаза ведет к трём главным синдромам: тромбофилити-ческому, геморрагическому и тромбо-ге-моррагическому.
Стойкая недостаточность гемостаза, по отношению к антигемостазу, прояв¬ляется в геморрагическом синдроме, на¬клонности к кровотечениям. При вазо-патиях и тромбоцитопатиях кровотече¬ния носят капиллярный характер и обусловливают различные синдромы, сопровождаемые таким характерным симптомом, как геморрагическая сыпь. При коагулопатиях, особенно, вызван¬ных дефицитом VIII, IX, XI факторов свёртывания, преобладает гематомный тип кровоточивости и опасность исхо¬дит от некапиллярных кровотечений, приводящих к образованию кровоизли¬яний в ткани и полости организма. Воз¬можны и смешанные варианты крово¬точивости (например, при болезни фон Виллебранда и фибринопатических ко¬агулопатиях).
Геморрагический синдром может быть у пациента любого возраста. Но наиболее актуальна эта проблема в пе¬диатрии, так как значительное количе¬ство наследственных и приобретенных геморрагических заболеваний имеет раннее проявление.
Классифицируют по триаде Вирхова: - Вазопатии; - Тромбоцитопатии (наследственные и приобретённые); - Коагулопатии (Тромбопластинпатия, Тромбинпатия, Фибринпатия)
Вазопатии - приводящие к гемор¬рагическому синдрому из-за первичных нарушений работы сосудистого звена гемостаза. Пер¬вичные вазопатии — следствие струк¬турных аномалий сосудов, нарушений химического состава сосудистой стен¬ки, а также васкулитов разной этиоло¬гии. Системные структурные наруше¬ния сосудистой стенки часто бывают наследственными, нарушения её хими¬ческой композиции и васкулиты, как правило, носят приобретённый харак¬тер. Вторичные вазопатии развиваются при выраженных хронических тромбо-цитопениях. Термин «вазопатия» сле¬дует отличать от анатомического поня¬тия «ангиопатпия», имеющего более уз¬кий смысл (ангиопатии приводят к вазопатической кровоточивости, но ва¬зопатии могут быть и без анатомичес¬ких дефектов сосудов).
При первичных ва-зопатиях тесты, отражающие функ¬ции тромбоцитов и системы фибрина нормальны. Наблю¬дается геморрагический синдром в виде капиллярно-пурпурной кровото¬чивости. Петехии и экхимозы возни¬кают спонтанно или от незначитель¬ных воздействий, могут быть положи тельные эндотелиальные пробы. С но¬зологической точки зрения, наиболь¬шее значение в этой группе имеет бо¬лезнь Шёнляйна-Геноха (системный иммунопатологичес¬кий васкулит, приводящий к вазопатии, геморрагическому петехиально-пурпурному синдрому, а зачастую — и дру¬гим нарушениям. Этиология заболевания связана со стрептококковой инфекцией. Болезнь развивается у лиц, предрасположенных к иммунокоплексным процессам, и протекает по меха¬низму постстрептококкового иммунокомплексного и цитотоксического васкулита. Формирование аутоантител класса IgA, по механизму антигенного перекреста, спровоцированного определёнными штаммами стрептококка, пищевыми или лекарственными антигенами (кра¬бы, хинин, барбитураты и др.). Большое значение имеет также и задержка кли¬ренса иммунных комплексов, с их седи¬ментацией на эндотелии.)
Тромбоцитопатии - Главная функция тромбоцитов — пер¬вичный гемостаз с помощью белого тром¬ба. Наследственные дисфункции тромбоцитов:
А. Дефекты адгезии тромбоцитов: 1. Синдром Бернара-Сулье и псевдо-болезнь фон Виллебранда; 2. Нарушенная адгезия к коллагену: (а) обусловленная дефектом гликопротеина lalla мембраны тромбоцит (в) обусловленная наследственной коллагенопатией Дефекты первичной агрегации Тромбастения Гланцманна Эссенциальная атромбия
Б. Дефекты вторичной агрегации: 1. Тромбоцитопатия Гляндцмана; 2.
Эссенциальная атромбия;
В. Дефекты вторичной агрегации: 1. Недостаточность пула хранения: (а) дефицит плотных гранул с альбинизмом (синдром Германского-Пул; (б) TAR-синдром — тромбоцитопатия с аплазией лучевой кости.; (в) дефицит а-гранул (синдром серых тромбоцитов). 2. Первичные «аспириноподобные» дефекты реакции освобождения (а) дефицит циклооксигеназы; (б) дефицит тромбоксансинтетазы
Г. Изолированный дефицит фактора 3.
Д. Наследственные аномалии связанных с тромбоцитами факторов плазм: 1. Афибриногенемия; 2. Болезнь фон Виллебранда.
Е. Смешанные тромбоцитарные нарушения: 1. Аномалия Мей-Хеглина; 2. Синдром Вискотта-Олдрича
Тромбоцитопатии можно разделить на наследственные и приобретенные.
Приобретённые тромбоцитопатий:
A. При миелопролиферативных заболеваниях и миелодиспластических синдромах: 1. Эссенциальная тромбоцитемия; 2. Миелоидная метаплазия; 3. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия; 4. Polycythaemia rubra vera; 5. Хронический миелолейкоз; 6. Сидеробластическе анемии; 7. Острые лейкозы
B. При уремии
C. При лимфомах с парапротеинемиями: 1. Миеломная болезнь; 2. Макроглобулинемия Вальденстрёма
D. При аутоаллергии к тромбоцитарным антигенам: 1. Системная красная волчанка; 2. Лимфолейкоз; 3. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура
E. При действиии продуктов деградации фибрина: 1. ДВС-синдром, 3-я стадия; 2. Экстракорпоральное кровообращение; 3. Тяжелые формы эндокардита
F. При дефицитарных нарушениях кроветворения и гемостаза: 1. Выраженный железодефицит; 2-3. Выраженный дефицит кобаламина и фолиевой кислоты; 4. Цинга
G. Лекарственные: 1. Аспириновая тромбоцитопатия (аспирин и иные нестероидные противовоспали¬тельные средства); 2. Тиклопидин; 3. Дипиридомол; 4. Карбенициллин и другие β-лактамовые антибиотики; 5. -3-жирные кислоты
Коагулопатгш — геморрагические заболевания в результате первичных нарушений в плазменной системе фиб-ринообразования.
Плазма крови содержит неактивные предшественники протеолитических ферментов, в основном, относящиеся к фракции р-глобулинов, которые спо¬собны при контакте с полианионными поверхностями и молекулами, а также под влиянием других протеаз, входя¬щих в сторожевую полисистему плазмы крови, переходить в активное состояние путём ограниченного ступенчатого про-теолиза, последовательно самособи¬раться в комплексы и, в итоге, обеспе¬чивать формирование стабильного по¬лимерного фибрина, армирующего тромб. Эта часть процесса гемостаза на¬зывается свёртыванием крови (гемоко-агуляцией), и для его осуществления на всех этапах, кроме первых двух реакций внутреннего каскада, необходим иони¬зированный кальций (IV фактор коагу¬ляции), что позволяет блокировать свёртывание, связывая данный катион. Помимо кальция каждый шаг в ступен¬чатом механизме свёртывания предус¬матривает участие проактиватора, про-теазы, ее кофактора и фосфолипидного ложа, предоставленного для реакции сосудистой стенкой, тканями и тромбо-цитарно-лейкоцитарным тромбом. Из¬вестно 13 растворимых белковых фак¬торов свёртывания (см. т. 1, табл. 10), из которых 7 служат зимогенами серино-вых протеаз (II, VII, IX-XII и прекал-ликреин), 3 представляют кофакторы активации этих протеаз (V, VIII и высо¬комолекулярный кининоген), один яв¬ляется трансглутаминазой (XIII), дру¬гой — субстратом конечного продукта системы — фибрина (I). Наконец, уни¬кальный тканевой фактор III служит и рецептором, и кофактором ступенчато¬го протеолиза. De facto, система фибри¬на является, с информационной точки зрения, сигнальной системой, обеспе¬чивающей усиление сигнала и его кон¬троль по принципу обратной связи.
Кратко напомним, что образование фибрина, подробно описанное в т. 1 (с. 259-262) происходит в три этапа. Вначале образуется мембранносвязан-ный комплекс протеаз и белковых ко¬факторов, обладающий свойствами протромбиназы. Нарушения этого эта¬па носят название тромбопластинопа-тии.
Затем протромбиназный комплекс превращает печеночный белок-предше¬ственник протромбин в тромбин. Дефек¬ты этого этапа свёртывания — тромбино-патии. Тромбин, в свою очередь, дей¬ствуя как фермент на фибриноген, превращает его в фибрин-мономер. По¬лимеризация мономера в фибрин-поли¬мер и образование в фибрин-полимере перекрёстных сшивок под действием XIII фактора ведут к формированию фибри-новой части тромба. Патология данного завершающего этапа фибринообразова-ния относится к фибринопатиям.
Образование протромбиназного комплекса — наиболее сложный и дли¬тельный этап фибриногенеза.