Билет№ 49
1. – Миелолейкоз и Лимфолейкоз - При хроническом миелолейкозе в лейкограмме увеличивается ко¬личество нейтрофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, палоч-коядерных, сегментоядерных — со сдвигом влево до миелоцитов и единичных миелобластов. Может быть повышено число эозино-фильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильный и базо-фильный лейкоцитоз). Наблюдается миелоидная метаплазия лим-фоидной ткани. В терминальной стадии наступает властный криз, при котором в крови резко возрастает содержание бластных кле¬ток — миелобластов, затем
недифференцируемых бластов.
Острый миелобластный лейкоз (в некоторых педиатрических текстах он же обозначается как острый нелимфо-идный лейкоз) — сокращённо: ОМЛ — это группа клональных неопластичес¬ких злокачественных заболеваний, при которых исходящий из костного мозга опухолевый клон принадлежит к по¬томству общей миелоидной полуство¬ловой клетки и в значительной степени утратил способность к дифференциров-ке. FAB-классификация выделяет 9 подтипов ОМЛ (см. с. 360-361), кото¬рые отличаются по степени утраты спо¬собности к дифференцировке (от глу¬бокой, до полной потери дифференцировочной потенции) и по характеру пролиферирующих потенциально бессмертных лейкозных «бластов».
Хронический лимфолейкоз характеризуется лимфоцитозом -80—98%. Лимфоциты в крови преимущественно зрелые (чаще встре- чается В-лимфоцитарный вариант лейкоза), но имеются единичные пролимфсциты и лимфобласты, а также тени Боткина—Гумпрехта (разрушенные лимфоциты). Снижено количество гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это обусловлено тем, что в костном мозге происходит почти тотальное замещение лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миелоидной ткани). Властный криз возникает при этой форме лейкоза в редких случаях (3-4%).
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — тип лейкемии, чаще всего встречающийся у детей. Он исходит из недифференцирующегося пролифери-рующего клона лимфобластов. Лейкоз-ные лимфобласты вытесняют из кост¬ного мозга и замещают в крови миело-идные элементы.
Около 75% случаев ОЛЛ представ¬лено пре-В-клонами (L1), до 20-25% -Т-клонами, относящимися к ранним тимоцитарным стадиям дифференци-ровки, подобными клеткам лимфоблас-тной Т-лимфомы (L2), и лишь в не¬скольких процентах случаев (1-2%) неопластические клоны, сходные с кле¬точным субстратом лимфомы Бёркит-та, представляют собой В-клетки (L3).
При классическом рахите вследствие недостаточного поступления или образования витамина D нарушается минерализация растущих костей детского организма, они не приобретают достаточной жёсткости и заметно деформируются. Эта форма рахита возникает первично и чаще всего бывает обусловлена дефектами питания и ухода за ребёнком — D-дефицитный рахит. Однако существуют и другие варианты рахита, которые могут быть связаны как с иными заболеваниями, то есть, возникать вторично, или же входить в состав редких наследственных синдромов — это витамин D-зависимые и D-резистентные формы.
2. – Острая и Хроническая гипоксия плода и новорожденного - При острой гипоксии мобилизуются срочные компенсаторные меха-пимы, основанные на гиперфункции дыхательной, сердечно-сосудистой систем и эритрона. На уровне клеток компенсаторные механизмы связа¬ны с активацией гликолиза. Буферные системы, реактивируемые почками и легкими, стремятся поддержать рН.
При хронической гипоксии мобилизуются долгосрочные компенсатор¬ные механизмы, основанные на гипертрофии и гиперплазии в пределах дыхательной, сердечно-сосудистой систем и эритрона.
3. - ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛЕНИЯ - Нарушения желчеобразования и желчевыделения проявляются в виде следующих синдромов: желтухи, холемии, ахолии, дисхолии.
Желтуха (icterus) - синдром, возникающий при увеличении со¬держания в крови билирубина и характеризующийся желтой окрас¬кой кожи, слизистых оболочек, склер в результате отложения в них желчных пигментов при нарушении желчеобразования и желчевы¬деления.
Классификация. В зависимости от первичной локализации пато¬логического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механиз¬ма возникновения выделяют такие виды желтухи: 1) надпеченоч-ную, вызванную повышенной продукцией билирубина, главным об¬разом в связи с усилением распада эритроцитов (гемолитическая желтуха) и реже при нарушении плазменного транспорта билирубина 2) печеночную желтуху, обусловленную нарушением захвата, конъю¬гации и экскреции билирубина гепатоцитами вследствие их повреж¬дения при различных патологических процессах, а также приобре¬тенных и наследственных дефектах структуры гепатоцитов и фер¬ментов, участвующих в метаболизме и транспорте билирубина в клетках печени; 3) подпеченочную желтуху (механическую), воз¬никающую при затруднении оттока желчи по внепеченочным жел¬чевыводящим путям.
Надпеченочная желтуха. К этой группе относятся: 1) гемолитиче¬ская желтуха, которая развивается в результате повышенного распа¬да эритроцитов; 2) шунтовая гипербилирубинемия — при возраста¬нии образования так называемого шунтового билирубина из гемо¬глобина незрелых форм эритроцитов (например, нормобластов ко¬стного мозга в результате неэффективного эритропоэза при В ^-де¬фицитной анемии) или же из гема таких протеидов, как миоглобин, цитохромы, каталаза, при обширных гематомах, инфарктах; 3) жел¬туха при нарушении плазменного транспорта билирубина — при раз¬рыве связи между билирубином и альбумином некоторыми лекар¬ственными препаратами или же нарушении образования билиру¬бин-альбуминового комплекса вследствие резкого уменьшения со¬держания альбумина в крови.
Этиология. Причины возникновения гемолитической желтухи — это те этиологические факторы, которые приводят к развитию гемо¬лиза эритроцитов и гемолитической анемии (см. главу XVIII — «Ге¬молитическая анемия»).
Патогенез. При усиленном гемолизе эритроцитов в звездчатых эндотелиоцитах печени, макрофагах селезенки, костного мозга об¬разуется столь большое количество свободного (непрямого, не-конъюгированного) билирубина, что гепатоциты печени оказыва¬ются не в состоянии полностью извлечь его из крови и связать с ури-диндифосфоглюкуроновой кислотой (относительная печеночная недостаточность). Кроме того, гемолитические яды часто являются гепатотоксическими веществами, а поражение гепатоцитов затруд¬няет метаболизм и транспорт билирубина в них. В крови увеличива¬ется содержание неконъюгированного билирубина (непрямая ги¬пербилирубинемия), который не выводится с мочой из-за своей свя¬зи с альбумином. Может возрасти уровень конъюгированного (пря¬мого) билирубина, что обусловлено его обратной диффузией в кровь после того, как способность гепатоцита экскретировать связанный билирубин в желчь оказалась исчерпанной. *
При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260-550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбу¬миновый комплекс, развивается так называемая ядерная желтуха (окрашивание ядер головного мозга) с поражением ядер централь¬ной нервной системы и неврологической симптоматикой (энцефа¬лопатия), что особенно характерно для гемолитической болезни (анемии) новорожденных при резус-несовместимости эритроцито матери и плода. Токсическое действие свободного билирубина на нервную систему может проявиться и при незначительном повыше¬нии билирубина в крови, но наличии гипоальбуминемии, повыше¬нии проницаемости гематоэнцефалического барьера, мембран нерв¬ных клеток (при нарушении обмена липидов, гипоксии).
При гемолитической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия — увели¬ченная экскреция желчи в кишечник), что приводит к повышенно¬му выделению стеркобилина и уробилина с калом и мочой. Однако при этом отсутствуют холемический синдром (желчные кислоты в кровь не поступают) и расстройство кишечного пищеварения (нет ахолического синдрома, как при других желтухах). К гемолитичес¬кой желтухе могут присоединиться печеночная желтуха, если одно¬временно с гемолизом будут поражены гепатоциты, и механическая желтуха вследствие закупорки желчевыводящих путей желчными тромбами и камнями из билирубина, холестерина и кальция.
Печеночная желтуха. Этиология. Причиной возникновения пече¬ночной желтухи является прежде всего действие этиологических факторов, вызывающих повреждение гепатоцитов (инфекция, ток¬сические, в том числе лекарственные, вещества, внутрипеченочный холестаз), а также наследственный дефект захвата, конъюгации и выведения билирубина из гепатоцита.
Патогенез. Выделяют следующие патогенетические разновидно¬сти печеночных желтух:
1. Печеночная желтуха вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитом может возникнуть: а) в результате уменьшения в пече¬ночной клетке содержания белков Y (лигандина) и Z, обеспечиваю¬щих перенос билирубина через цитоплазматическую мембрану из крови в клетку (при белковом голодании;; б) из-за конкурентного торможения захвата билирубина (рентгеноконтрастными вещества¬ми, некоторыми медикаментами, например антигельминтными пре¬паратами); в) вследствие генетически детерминированного наруше¬ния структуры мембраны васкулярного полюса гепатоцитов (это ве¬дет к изменению проницаемости мембраны), отщепления в ней сво¬бодного билирубина от связи с альбумином и переноса билирубина в гепатоцит (при наследственном синдроме Жильбера—Мейленграх-та). При этом уже вторично не происходит конъюгация билирубина и возникает непрямая гипербилирубинемия (увеличивается количе¬ство свободного билирубина). В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования глюкуронидов билиру¬бина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных ка¬нальцах и кишечнике.
2. Печеночная желтуха вследствие нарушения конъюгации билиру¬бина с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой в мембране эндо-плазматического ретикулума возникает при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, катализирующей этот процесс.
Такой механизм развития печеночной желтухи отмечается при фи¬зиологической желтухе новорожденных, у недоношенных детей, при
вскармливании грудным молоком матери с высоким содержа¬нием прегнандиола (эстрогены подавляют активность УДФ-глюку¬ронилтрансферазы, конкурируя с билирубином за связь с ней), при¬менении ряда лекарственных препаратов (викасол), гипотиреозе, а также наследственном дефиците фермента (синдром Кригле-ра-Найяра, синдром Жильбера). Отсутствие или понижение актив¬ности УДФ-глюкуронилтрансферазы обусловливает нарушение об¬разования связанного билирубина, количество которого в желчи уменьшается, что приводит к снижению выделения стеркобилина с калом и мочой. В то же время в крови возрастает концентрация не-конъюгированного билирубина — непрямая гипербилирубинемия. Вы¬сокий уровень свободного билирубина при синдроме Кригле-ра-Найяра вызывает тяжелую энцефалопатию из-за развития ядер¬ной желтухи.
3. Печеночная желтуха вследствие нарушения экскреции билируби¬на из гепатоцита в желчевыводящие пути развивается при измене¬нии проницаемости билиарной части цитоплазматической мембра¬ны печеночной клетки, цитолизе гепатоцитов, разрыве желчных ка¬нальцев, сгущении желчи и закупорке внутрипеченочных путей {внутрипеченочный холестаз).
Изолированное нарушение выведения конъюгированного били¬рубина имеет место при наследственных синдромах Дубина-Джон¬сона (с выраженной пигментацией печени в результате накопления в ней субстратов типа меланина как последствие сниженной экскре¬торной функции гепатоцита) и Ротора, когда в крови увеличивается содержание связанного билирубина — прямая гипербитрубинемия. отмечается билирубинурия и в то же время пониженное выделение стеркобилина с калом и мочой.
Значительно чаще уменьшение выделения билирубина в той или иной мере сочетается с нарушением его захвата, внутриклеточного транспорта, конъюгации гепатоцитом. Таков механизм возникнове¬ния печеночной желтухи при повреждении клеток печени (гепато-целлюлярная желтуха) и внутрипеченочном холестазе (холестатиче-ская желтуха), что наблюдается при вирусных, инфекционных, ток¬сических (в том числе медикаментозных) гепатитах, обменных гепа-тозах, циррозе печени (например, первичном бил парном циррозе), диффузной инфильтрации печени при лейкозах, гемохроматозе.
При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосуда¬ми, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыво¬дящие пути. Отек перипортального пространства также может спо¬собствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются. При гепатоцеллюлярной и холестатической разновидности пече¬ночной желтухи резко снижается экскреция конъюгированного би¬лирубина в желчь, и он поступает из патологически измененных ге-патоцитов в кровь, возникает прямая гипербилирубинемия. В то же время в крови повышается уровень свободного билирубина - непря¬мая гипербилирубинемия, что связано со снижением таких функций гепатоцита, как захват, внутриклеточный транспорт свободного би¬лирубина и его связывание в глюкурониды. Попадание в кровь вме¬сте с желчью желчных кислот обусловливает развитие холемического синдрома. Уменьшение поступления желчи в кишечник (гипохолия, ахолия) ведет к понижению образования метаболитов билирубина и их выделения с калом и мочой (следы стеркобилина), а также по¬явлению симптомов ахолинеского синдрома. Насыщенный желтый цвет мочи объясняется повышенным содержанием в ней прямого билирубина (билирубинурия) и уробилина, который недостаточно разрушается в печени после поступления в нее благодаря печеноч-но-кишечному кругообороту, попадает в общий кровоток и выво¬дится почками (уробилинурия).
Повреждение печеночных клеток воспалительно-дистрофичес¬ким процессом при гепатоцеллюлярной и холестатической формах печеночной желтухи сопровождается развитием не только экскре¬торной, но и печеночно-клеточной разновидности печеночной не¬достаточности с нарушением всех функций печени, в том числе метабо¬лической и защитной. При этом нередко понижается свертывание крови.
Подпеченочная желтуха (механическая, обтурационная). Этиоло¬гия желтухи изложена в подразделе «Нарушение желчевыделения».
Патогенез. Механическое препятствие оттоку желчи приводит к застою {внепеченочный вторичный холестаз) и повышению давле¬ния желчи выше 2,7 кПа (270 мм вод.ст.), расширению и разрыву желчных капилляров и поступлению желчи прямо в кровь или через лимфатические пути. Появление желчи в крови обусловливает пря¬мую гипербилирубинемию (увеличивается содержание конъюгирован¬ного билирубина), гиперхолестеринемию, развитие холемического синдрома в связи с циркуляцией в крови желчных кислот, билируби-нурию (отсюда темная окраска мочи — «цвета пива») и наличие желчных кислот в моче. Непоступление желчи в кишечник из-за ме¬ханического препятствия в желче вы водящих путях приводит к тому, что не образуется и, следовательно, не выделяется стеркобилин с ка¬лом (обесцвеченный, ахоличный кал) и мочой. Таков же механизм развития ахолического синдрома, наиболее выраженного при меха¬нической желтухе при полной обтурации желче вы водящих путей.
Холемический синдром, наблюдаемый при механической и пече¬ночной желтухе (гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха), возникает при попадании желчных кислот в кровь. Он характеризу¬ется брадикардией и снижением артериального давления при дей¬ствии желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва,
синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется в ви¬де общей астении, раздражительности, сменяющейся депрессией, сонливости днем и бессонницы ночью, головной боли и повышен¬ной утомляемости. Раздражение чувствительных нервных оконча¬ний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Увеличе¬ние содержания желчных кислот в крови может вызвать гемолиз эритроцитов, лейкоцитолиз, снижение свертывания крови, повы¬шение проницаемости мембран и развитие воспалительного процес¬са на месте контакта с тканями (печеночный некроз, перитонит, ос¬трый панкреатит).
Ахолический синдром обусловлен непоступлением желчи в ки¬шечник при обтурации желчевыводящих путей или нарушении экс¬креторной функции гепатоцита (при механической и печеночной желтухе). При этом наблюдается расстройство кишечного пищева¬рения. Вследствие отсутствия в кишках желчных кислот не активи¬руется липаза, не эмульгируются жиры, не образуются растворимые комплексы желчных кислот с жирными кислотами, в связи с чем 60-70% жиров не переваривается, не всасывается и удаляется из ор¬ганизма вместе с калом (стеаторея). Нарушение всасывания жиро¬растворимых витаминов (ретинола, токоферола, филлохинона) при¬водит к развитию авитаминозов. Без филлохинона (витамина Kj) не образуется протромбин, снижается свертывание крови, что обуслов¬ливает повышенную кровоточивость. Отсутствие желчных кислот приводит к нарушению моторики кишечника: ослабляются тонус и перистальтика кишечника, появляется запор. Однако последний нередко сменяется поносом в связи с усилением гнилостных и бро¬дильных процессов в кишках и снижением бактерицидных свойств желчи. Кал обесцвечен, так как при ахолии не образуется стеркоби¬лин, который исчезает и из мочи.
Дисхолия, при которой желчь приобретает литогенные свойства, обусловливает образование желчных камней в желчном пузыре и желчных протоках и развитие желчнокаменной болезни.
Этиология. Причины дисхолии разнообразны: воспалительные процессы, дискинезия желчного пузыря, желчных протоков, заболе¬вания пищевого канала, избыточное содержание холестерина в пи¬ще, нарушение обмена веществ (особенно холестеринового, билирубинового).
Патогенез. Одним из основных механизмов возникновения ли-тогенной желчи является снижение холатохолестеринового и леци-тинохолестеринового индексов (отношения желчных кислот и леци¬тина к холестерину желчи). Это может быть вызвано уменьшением печеночно-кишечного кругооборота желчных кислот при патологии кишок и изменении в них микрофлоры, угнетением синтеза желч¬ных кислот в печени (при понижении активности 7а-гидроксилазы), ускорением их всасывания слизистой оболочкой воспаленного желч¬ного пузыря, уменьшением содержания лецитина и увеличением синтеза холестерина. При уменьшении концентрации желчных кис¬лот и лецитина, обеспечивающих взвешенное состояние холестери¬на, холестерин выпадает в осадок и дает начало образованию холес¬териновых камней. Инфекция, застой желчи также способствуют процессу камнеобразования, так как сопровождаются изменением свойств желчи — сдвигом рН в кислую сторону, снижением раство¬римости солей, выпадением их в осадок, коагуляцией белков из рас¬падающихся клеток. Помимо холестериновых образуются пигмент¬ные (при гемолизе эритроцитов), известковые и сложные камни (на¬пример, холестериново-пигментно-известковые). Камни обуслов¬ливают нарушение желчевыделения и развитие механической жел¬тухи.
4. - НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ - Постоянство рН внутренней среды является необходимым усло¬вием существования высших организмов. Оно обеспечивается определенным соотношением кислот и оснований (кислотно-ос¬новное состояние — КОС) в биологических средах, при нарушении которого (выход рН за пределы 6,8—7,8) организм погибает. Наруше¬ния КОС наблюдаются при многих заболеваниях, отягощают их те¬чение и подлежат коррекции (рис. 14.10). В зависимости от направ¬ления сдвига рН (водородного показателя) крови, нарушения кис¬лотно-основного состояния подразделяются на ацидоз и алкалоз. Если рН крови не выходит за пределы нормы (7,35-7,45), ацидоз или алкалоз называется компенсированным. Если же регуляторные механизмы недостаточны и отклонения рН становятся выраженны¬ми, то такие состояния называются декомпенсированными.
По механизму развития ацидоз или алкалоз бывает газовым (рес¬пираторным), развивающимся при нарушении обмена и транспорта СО2, и негазовым (метаболическим), который возникает при накопле¬нии в организме нелетучих продуктов кислого и основного характера.
Устранение сдвига рН в организме осуществляется с помощью физи¬ко-химических и физиологических механизмов регуляции. Первыми, наряду с разведением кислот и оснований внеклеточной жидкостью, включаются буферные системы крови. Биологический буфер состоит из кислого (до¬нор Н+) и основного (акцептор Н+) компонентов, соотношение между ко¬торыми при нормальном рН является величиной постоянной. Исходя из это¬го, соляная кислота, например, является более сильной, чем угольная, а ани¬он С1~ по
сравнению с НСО^ обладает менее выраженными основными свойствами, так как слабее удерживает возле себя ионы водорода.
Основными буферами организма являются четыре: гидрокарбонатный H2CO3/NHCO3 = 1/19, который действует в основном в крови; фосфатный NaH2PO4/Na2HPO4 = 1/4 — в почках и других тканях; белковый (NH2 -R - СООН) и гемоглобиновый НвО2УНв. В зависимости от того, где функци¬онирует буфер — в жидкой среде или клетках, в состав его компонентов будет соответственно входить Na или К. Гидрокарбонатный буфер не обладает большой емкостью, однако является самым лабильным из буферов. Поэтому определение его компонентов в качестве индикаторов КОС (напряжение СО2 в крови, отражающее концентрацию угольной кислоты, и содержание гидрокарбоната) имеет большое диагностическое значение. Буферные свой¬ства белков связаны с их амфолитностью. В щелочной среде белки функцио¬нируют как кислоты, отдавая (взамен на Na+ и К+) ионы водорода от своих карбоксильных групп. В кислой среде, выполняя роль оснований, они рабо¬тают наоборот; ионы водородапри этом могут также связываться группой NH2, превращая ее в NH^. Самым емким буфером является гемоглобиновый. На его долю приходится до 75% всей буферной емкости крови. Гемоглобин, как известно, является белком — амфолитом, буферные свойства которого в основном связаны с существованием двух его форм: окисленной и восста¬новленной. В окисленной форме гемоглобин проявляет свои кислотные свойства (т.е. способность диссоциировать с отдачей Н+-ионов) и в 70—80 раз сильнее, чем восстановленный. Вместо отданных ионов водорода он связы¬вает соответственно больше, чем восстановленный, ионов калия из КНСО3, находящегося в эритроцитах. Восстановленный Нв, выполняющий роль ос¬нования, наоборот, присоединяет ионы водорода и отдает ионы калия. Кроме того, 10—15% углекислого газа из тканей гемоглобин транспортирует в виде нестойкого соединения карбогемоглобина. При необходимости этот процент может увеличиваться до 30.
Главные клеточные буферы — это белковый и фосфатный. Буферная сис¬тема способна нейтрализовать избыток как кислот, так и оснований в орга¬низме, переводя их в форму, удобную для выведения. Так как продукты этих реакций тоже являются кислотами и основаниями, хотя и более слабыми, сдвиг рН только смягчается, но не ликвидируется. Полная нормализация кислотно-основного состояния происходит только с помощью физиологиче¬ских механизмов компенсации, которые выводят кислоты и основания из организма и восстанавливают нормальное соотношение компонентов бу¬ферных систем. Это происходит в основном вследствие быстрого включения дыхательного механизма (обеспечивается выделение летучих продуктов) и почек (выводятся нелетучие вещества). Значительно меньшую роль в этом играют желудок, кишки, кожа. Участие легких в восстановлении рН выража¬ется в изменении их вентиляции, интенсивность которой регулируется рСО2 и рН крови.
Почки осуществляют регуляцию содержания кислот и оснований в орга¬низме с помощью трех основных процессов:
1. Ацидогенез (секреция Н+-ионов эпителием канальцев нефрона и вы¬ведение их с мочой путем преобразования основных фосфатов в кислые, а также экскреция слабых органических кислот). Секреция Н+-ионов обес¬печивается сложной работой эпителия канальцев нефрона, где постоянно с участием угольной карбоангидразы из СО2 и воды происходит образование угольной кислоты, которая затем диссоциирует на ионы водорода, активно секретируемые в просвет канальцев, и анионы НСО"^. Интенсивность секреции Н+-ионов зависит от количества СО2 в клетках, а следовательно, отрС02 в крови. Для предотвращения значительного снижения рН мочи (ни¬же 4,5 наступает гибель эпителия почечных канальцев) свободные Н+-ионы в ней связываются. Если связывание происходит с помощью Na2HPO4 (ос¬новного компонента фосфатного буфера), то превращение его в NaH2PO4 вызывает некоторое подкисление мочи, но в меньшей степени, чем свобод¬ные ионы водорода. Освобожденные при этом катионы натрия реаб-сорбируются и уходят в кровь в составе NaHCO3. Количество кислого фосфа¬та и слабых органических кислот (кетоновые тела, молочная, лимонная и другие кислоты) определяет титрационную кислотность мочи.
2. Аммониогенез. Усиление аммониогенеза наблюдается при значитель¬ном снижении рН мочи. Этот процесс заключается в образовании аммиака из глутамина и других аминокислот в эпителии канальцев нефрона и после¬дующем связывании им Н+-ионов (рис. 14.11). Образовавшийся ион аммо¬ния реагирует с анионом сильной кислоты (обычно с хлором). Аммиачная соль NH4C1 выводится с мочой, не снижая значение ее рН. Аммонийный катион способен замещать значительное количество катионов натрия в моче. которые реабсорбируются в кровь взамен на секретируемые ионы водорода. и это является одним из путей сохранения гидрокарбоната в организме.
3. Реабсорбция гидрокарбоната. Фильтрующийся в нефроне гидрокарбо¬нат обычно не появляется во вторичной моче. Проходя через канальцы, он отдает катион натрия взамен на секретируемые ионы водорода и превраща¬ется в угольную кислоту, расщепляющуюся до СО2 и воды. Моча при этом не меняет своей реакции. Источником образования Н2СО3, отдающей свои Н-ионы в обмен на Na, является СО2 крови в случае повышения его напряжения и СО2, диффундирующий из мочи. Оставшийся в клетках после отщепления ионов водорода НСО^ присоединяет реабсорбированный Na* и в виде NaHCO3 восполняет количество гидрокарбоната крови, ушедшего в мочу при фильтрации. Как видно, при реабсорбции гидрокарбоната анион НСО^ не транспортируется, а обратно в кровь поступает только Na+.
Современные научные представления о регуляции рН жидкостей орга¬низма основываются главным образом на результатах исследования крови и плазмы. О концентрации Н+-ионов внутри клеток сведений недостаточно из-за отсутствия совершенных методов ее определения. Известно, что актив¬ная реакция внутриклеточной жидкости менее щелочная (рН 6,9), чем вне¬клеточной. При патологических состояниях может изменяться величина рН внутри клетки и вне ее, причем изменения эти нередко бывают различными.
1. – Миелолейкоз и Лимфолейкоз - При хроническом миелолейкозе в лейкограмме увеличивается ко¬личество нейтрофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, палоч-коядерных, сегментоядерных — со сдвигом влево до миелоцитов и единичных миелобластов. Может быть повышено число эозино-фильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильный и базо-фильный лейкоцитоз). Наблюдается миелоидная метаплазия лим-фоидной ткани. В терминальной стадии наступает властный криз, при котором в крови резко возрастает содержание бластных кле¬ток — миелобластов, затем
недифференцируемых бластов.
Острый миелобластный лейкоз (в некоторых педиатрических текстах он же обозначается как острый нелимфо-идный лейкоз) — сокращённо: ОМЛ — это группа клональных неопластичес¬ких злокачественных заболеваний, при которых исходящий из костного мозга опухолевый клон принадлежит к по¬томству общей миелоидной полуство¬ловой клетки и в значительной степени утратил способность к дифференциров-ке. FAB-классификация выделяет 9 подтипов ОМЛ (см. с. 360-361), кото¬рые отличаются по степени утраты спо¬собности к дифференцировке (от глу¬бокой, до полной потери дифференцировочной потенции) и по характеру пролиферирующих потенциально бессмертных лейкозных «бластов».
Хронический лимфолейкоз характеризуется лимфоцитозом -80—98%. Лимфоциты в крови преимущественно зрелые (чаще встре- чается В-лимфоцитарный вариант лейкоза), но имеются единичные пролимфсциты и лимфобласты, а также тени Боткина—Гумпрехта (разрушенные лимфоциты). Снижено количество гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это обусловлено тем, что в костном мозге происходит почти тотальное замещение лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миелоидной ткани). Властный криз возникает при этой форме лейкоза в редких случаях (3-4%).
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — тип лейкемии, чаще всего встречающийся у детей. Он исходит из недифференцирующегося пролифери-рующего клона лимфобластов. Лейкоз-ные лимфобласты вытесняют из кост¬ного мозга и замещают в крови миело-идные элементы.
Около 75% случаев ОЛЛ представ¬лено пре-В-клонами (L1), до 20-25% -Т-клонами, относящимися к ранним тимоцитарным стадиям дифференци-ровки, подобными клеткам лимфоблас-тной Т-лимфомы (L2), и лишь в не¬скольких процентах случаев (1-2%) неопластические клоны, сходные с кле¬точным субстратом лимфомы Бёркит-та, представляют собой В-клетки (L3).
При классическом рахите вследствие недостаточного поступления или образования витамина D нарушается минерализация растущих костей детского организма, они не приобретают достаточной жёсткости и заметно деформируются. Эта форма рахита возникает первично и чаще всего бывает обусловлена дефектами питания и ухода за ребёнком — D-дефицитный рахит. Однако существуют и другие варианты рахита, которые могут быть связаны как с иными заболеваниями, то есть, возникать вторично, или же входить в состав редких наследственных синдромов — это витамин D-зависимые и D-резистентные формы.
2. – Острая и Хроническая гипоксия плода и новорожденного - При острой гипоксии мобилизуются срочные компенсаторные меха-пимы, основанные на гиперфункции дыхательной, сердечно-сосудистой систем и эритрона. На уровне клеток компенсаторные механизмы связа¬ны с активацией гликолиза. Буферные системы, реактивируемые почками и легкими, стремятся поддержать рН.
При хронической гипоксии мобилизуются долгосрочные компенсатор¬ные механизмы, основанные на гипертрофии и гиперплазии в пределах дыхательной, сердечно-сосудистой систем и эритрона.
3. - ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛЕНИЯ - Нарушения желчеобразования и желчевыделения проявляются в виде следующих синдромов: желтухи, холемии, ахолии, дисхолии.
Желтуха (icterus) - синдром, возникающий при увеличении со¬держания в крови билирубина и характеризующийся желтой окрас¬кой кожи, слизистых оболочек, склер в результате отложения в них желчных пигментов при нарушении желчеобразования и желчевы¬деления.
Классификация. В зависимости от первичной локализации пато¬логического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механиз¬ма возникновения выделяют такие виды желтухи: 1) надпеченоч-ную, вызванную повышенной продукцией билирубина, главным об¬разом в связи с усилением распада эритроцитов (гемолитическая желтуха) и реже при нарушении плазменного транспорта билирубина 2) печеночную желтуху, обусловленную нарушением захвата, конъю¬гации и экскреции билирубина гепатоцитами вследствие их повреж¬дения при различных патологических процессах, а также приобре¬тенных и наследственных дефектах структуры гепатоцитов и фер¬ментов, участвующих в метаболизме и транспорте билирубина в клетках печени; 3) подпеченочную желтуху (механическую), воз¬никающую при затруднении оттока желчи по внепеченочным жел¬чевыводящим путям.
Надпеченочная желтуха. К этой группе относятся: 1) гемолитиче¬ская желтуха, которая развивается в результате повышенного распа¬да эритроцитов; 2) шунтовая гипербилирубинемия — при возраста¬нии образования так называемого шунтового билирубина из гемо¬глобина незрелых форм эритроцитов (например, нормобластов ко¬стного мозга в результате неэффективного эритропоэза при В ^-де¬фицитной анемии) или же из гема таких протеидов, как миоглобин, цитохромы, каталаза, при обширных гематомах, инфарктах; 3) жел¬туха при нарушении плазменного транспорта билирубина — при раз¬рыве связи между билирубином и альбумином некоторыми лекар¬ственными препаратами или же нарушении образования билиру¬бин-альбуминового комплекса вследствие резкого уменьшения со¬держания альбумина в крови.
Этиология. Причины возникновения гемолитической желтухи — это те этиологические факторы, которые приводят к развитию гемо¬лиза эритроцитов и гемолитической анемии (см. главу XVIII — «Ге¬молитическая анемия»).
Патогенез. При усиленном гемолизе эритроцитов в звездчатых эндотелиоцитах печени, макрофагах селезенки, костного мозга об¬разуется столь большое количество свободного (непрямого, не-конъюгированного) билирубина, что гепатоциты печени оказыва¬ются не в состоянии полностью извлечь его из крови и связать с ури-диндифосфоглюкуроновой кислотой (относительная печеночная недостаточность). Кроме того, гемолитические яды часто являются гепатотоксическими веществами, а поражение гепатоцитов затруд¬няет метаболизм и транспорт билирубина в них. В крови увеличива¬ется содержание неконъюгированного билирубина (непрямая ги¬пербилирубинемия), который не выводится с мочой из-за своей свя¬зи с альбумином. Может возрасти уровень конъюгированного (пря¬мого) билирубина, что обусловлено его обратной диффузией в кровь после того, как способность гепатоцита экскретировать связанный билирубин в желчь оказалась исчерпанной. *
При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260-550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбу¬миновый комплекс, развивается так называемая ядерная желтуха (окрашивание ядер головного мозга) с поражением ядер централь¬ной нервной системы и неврологической симптоматикой (энцефа¬лопатия), что особенно характерно для гемолитической болезни (анемии) новорожденных при резус-несовместимости эритроцито матери и плода. Токсическое действие свободного билирубина на нервную систему может проявиться и при незначительном повыше¬нии билирубина в крови, но наличии гипоальбуминемии, повыше¬нии проницаемости гематоэнцефалического барьера, мембран нерв¬ных клеток (при нарушении обмена липидов, гипоксии).
При гемолитической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия — увели¬ченная экскреция желчи в кишечник), что приводит к повышенно¬му выделению стеркобилина и уробилина с калом и мочой. Однако при этом отсутствуют холемический синдром (желчные кислоты в кровь не поступают) и расстройство кишечного пищеварения (нет ахолического синдрома, как при других желтухах). К гемолитичес¬кой желтухе могут присоединиться печеночная желтуха, если одно¬временно с гемолизом будут поражены гепатоциты, и механическая желтуха вследствие закупорки желчевыводящих путей желчными тромбами и камнями из билирубина, холестерина и кальция.
Печеночная желтуха. Этиология. Причиной возникновения пече¬ночной желтухи является прежде всего действие этиологических факторов, вызывающих повреждение гепатоцитов (инфекция, ток¬сические, в том числе лекарственные, вещества, внутрипеченочный холестаз), а также наследственный дефект захвата, конъюгации и выведения билирубина из гепатоцита.
Патогенез. Выделяют следующие патогенетические разновидно¬сти печеночных желтух:
1. Печеночная желтуха вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитом может возникнуть: а) в результате уменьшения в пече¬ночной клетке содержания белков Y (лигандина) и Z, обеспечиваю¬щих перенос билирубина через цитоплазматическую мембрану из крови в клетку (при белковом голодании;; б) из-за конкурентного торможения захвата билирубина (рентгеноконтрастными вещества¬ми, некоторыми медикаментами, например антигельминтными пре¬паратами); в) вследствие генетически детерминированного наруше¬ния структуры мембраны васкулярного полюса гепатоцитов (это ве¬дет к изменению проницаемости мембраны), отщепления в ней сво¬бодного билирубина от связи с альбумином и переноса билирубина в гепатоцит (при наследственном синдроме Жильбера—Мейленграх-та). При этом уже вторично не происходит конъюгация билирубина и возникает непрямая гипербилирубинемия (увеличивается количе¬ство свободного билирубина). В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования глюкуронидов билиру¬бина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных ка¬нальцах и кишечнике.
2. Печеночная желтуха вследствие нарушения конъюгации билиру¬бина с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой в мембране эндо-плазматического ретикулума возникает при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, катализирующей этот процесс.
Такой механизм развития печеночной желтухи отмечается при фи¬зиологической желтухе новорожденных, у недоношенных детей, при
вскармливании грудным молоком матери с высоким содержа¬нием прегнандиола (эстрогены подавляют активность УДФ-глюку¬ронилтрансферазы, конкурируя с билирубином за связь с ней), при¬менении ряда лекарственных препаратов (викасол), гипотиреозе, а также наследственном дефиците фермента (синдром Кригле-ра-Найяра, синдром Жильбера). Отсутствие или понижение актив¬ности УДФ-глюкуронилтрансферазы обусловливает нарушение об¬разования связанного билирубина, количество которого в желчи уменьшается, что приводит к снижению выделения стеркобилина с калом и мочой. В то же время в крови возрастает концентрация не-конъюгированного билирубина — непрямая гипербилирубинемия. Вы¬сокий уровень свободного билирубина при синдроме Кригле-ра-Найяра вызывает тяжелую энцефалопатию из-за развития ядер¬ной желтухи.
3. Печеночная желтуха вследствие нарушения экскреции билируби¬на из гепатоцита в желчевыводящие пути развивается при измене¬нии проницаемости билиарной части цитоплазматической мембра¬ны печеночной клетки, цитолизе гепатоцитов, разрыве желчных ка¬нальцев, сгущении желчи и закупорке внутрипеченочных путей {внутрипеченочный холестаз).
Изолированное нарушение выведения конъюгированного били¬рубина имеет место при наследственных синдромах Дубина-Джон¬сона (с выраженной пигментацией печени в результате накопления в ней субстратов типа меланина как последствие сниженной экскре¬торной функции гепатоцита) и Ротора, когда в крови увеличивается содержание связанного билирубина — прямая гипербитрубинемия. отмечается билирубинурия и в то же время пониженное выделение стеркобилина с калом и мочой.
Значительно чаще уменьшение выделения билирубина в той или иной мере сочетается с нарушением его захвата, внутриклеточного транспорта, конъюгации гепатоцитом. Таков механизм возникнове¬ния печеночной желтухи при повреждении клеток печени (гепато-целлюлярная желтуха) и внутрипеченочном холестазе (холестатиче-ская желтуха), что наблюдается при вирусных, инфекционных, ток¬сических (в том числе медикаментозных) гепатитах, обменных гепа-тозах, циррозе печени (например, первичном бил парном циррозе), диффузной инфильтрации печени при лейкозах, гемохроматозе.
При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосуда¬ми, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыво¬дящие пути. Отек перипортального пространства также может спо¬собствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются. При гепатоцеллюлярной и холестатической разновидности пече¬ночной желтухи резко снижается экскреция конъюгированного би¬лирубина в желчь, и он поступает из патологически измененных ге-патоцитов в кровь, возникает прямая гипербилирубинемия. В то же время в крови повышается уровень свободного билирубина - непря¬мая гипербилирубинемия, что связано со снижением таких функций гепатоцита, как захват, внутриклеточный транспорт свободного би¬лирубина и его связывание в глюкурониды. Попадание в кровь вме¬сте с желчью желчных кислот обусловливает развитие холемического синдрома. Уменьшение поступления желчи в кишечник (гипохолия, ахолия) ведет к понижению образования метаболитов билирубина и их выделения с калом и мочой (следы стеркобилина), а также по¬явлению симптомов ахолинеского синдрома. Насыщенный желтый цвет мочи объясняется повышенным содержанием в ней прямого билирубина (билирубинурия) и уробилина, который недостаточно разрушается в печени после поступления в нее благодаря печеноч-но-кишечному кругообороту, попадает в общий кровоток и выво¬дится почками (уробилинурия).
Повреждение печеночных клеток воспалительно-дистрофичес¬ким процессом при гепатоцеллюлярной и холестатической формах печеночной желтухи сопровождается развитием не только экскре¬торной, но и печеночно-клеточной разновидности печеночной не¬достаточности с нарушением всех функций печени, в том числе метабо¬лической и защитной. При этом нередко понижается свертывание крови.
Подпеченочная желтуха (механическая, обтурационная). Этиоло¬гия желтухи изложена в подразделе «Нарушение желчевыделения».
Патогенез. Механическое препятствие оттоку желчи приводит к застою {внепеченочный вторичный холестаз) и повышению давле¬ния желчи выше 2,7 кПа (270 мм вод.ст.), расширению и разрыву желчных капилляров и поступлению желчи прямо в кровь или через лимфатические пути. Появление желчи в крови обусловливает пря¬мую гипербилирубинемию (увеличивается содержание конъюгирован¬ного билирубина), гиперхолестеринемию, развитие холемического синдрома в связи с циркуляцией в крови желчных кислот, билируби-нурию (отсюда темная окраска мочи — «цвета пива») и наличие желчных кислот в моче. Непоступление желчи в кишечник из-за ме¬ханического препятствия в желче вы водящих путях приводит к тому, что не образуется и, следовательно, не выделяется стеркобилин с ка¬лом (обесцвеченный, ахоличный кал) и мочой. Таков же механизм развития ахолического синдрома, наиболее выраженного при меха¬нической желтухе при полной обтурации желче вы водящих путей.
Холемический синдром, наблюдаемый при механической и пече¬ночной желтухе (гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха), возникает при попадании желчных кислот в кровь. Он характеризу¬ется брадикардией и снижением артериального давления при дей¬ствии желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва,
синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется в ви¬де общей астении, раздражительности, сменяющейся депрессией, сонливости днем и бессонницы ночью, головной боли и повышен¬ной утомляемости. Раздражение чувствительных нервных оконча¬ний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Увеличе¬ние содержания желчных кислот в крови может вызвать гемолиз эритроцитов, лейкоцитолиз, снижение свертывания крови, повы¬шение проницаемости мембран и развитие воспалительного процес¬са на месте контакта с тканями (печеночный некроз, перитонит, ос¬трый панкреатит).
Ахолический синдром обусловлен непоступлением желчи в ки¬шечник при обтурации желчевыводящих путей или нарушении экс¬креторной функции гепатоцита (при механической и печеночной желтухе). При этом наблюдается расстройство кишечного пищева¬рения. Вследствие отсутствия в кишках желчных кислот не активи¬руется липаза, не эмульгируются жиры, не образуются растворимые комплексы желчных кислот с жирными кислотами, в связи с чем 60-70% жиров не переваривается, не всасывается и удаляется из ор¬ганизма вместе с калом (стеаторея). Нарушение всасывания жиро¬растворимых витаминов (ретинола, токоферола, филлохинона) при¬водит к развитию авитаминозов. Без филлохинона (витамина Kj) не образуется протромбин, снижается свертывание крови, что обуслов¬ливает повышенную кровоточивость. Отсутствие желчных кислот приводит к нарушению моторики кишечника: ослабляются тонус и перистальтика кишечника, появляется запор. Однако последний нередко сменяется поносом в связи с усилением гнилостных и бро¬дильных процессов в кишках и снижением бактерицидных свойств желчи. Кал обесцвечен, так как при ахолии не образуется стеркоби¬лин, который исчезает и из мочи.
Дисхолия, при которой желчь приобретает литогенные свойства, обусловливает образование желчных камней в желчном пузыре и желчных протоках и развитие желчнокаменной болезни.
Этиология. Причины дисхолии разнообразны: воспалительные процессы, дискинезия желчного пузыря, желчных протоков, заболе¬вания пищевого канала, избыточное содержание холестерина в пи¬ще, нарушение обмена веществ (особенно холестеринового, билирубинового).
Патогенез. Одним из основных механизмов возникновения ли-тогенной желчи является снижение холатохолестеринового и леци-тинохолестеринового индексов (отношения желчных кислот и леци¬тина к холестерину желчи). Это может быть вызвано уменьшением печеночно-кишечного кругооборота желчных кислот при патологии кишок и изменении в них микрофлоры, угнетением синтеза желч¬ных кислот в печени (при понижении активности 7а-гидроксилазы), ускорением их всасывания слизистой оболочкой воспаленного желч¬ного пузыря, уменьшением содержания лецитина и увеличением синтеза холестерина. При уменьшении концентрации желчных кис¬лот и лецитина, обеспечивающих взвешенное состояние холестери¬на, холестерин выпадает в осадок и дает начало образованию холес¬териновых камней. Инфекция, застой желчи также способствуют процессу камнеобразования, так как сопровождаются изменением свойств желчи — сдвигом рН в кислую сторону, снижением раство¬римости солей, выпадением их в осадок, коагуляцией белков из рас¬падающихся клеток. Помимо холестериновых образуются пигмент¬ные (при гемолизе эритроцитов), известковые и сложные камни (на¬пример, холестериново-пигментно-известковые). Камни обуслов¬ливают нарушение желчевыделения и развитие механической жел¬тухи.
4. - НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ - Постоянство рН внутренней среды является необходимым усло¬вием существования высших организмов. Оно обеспечивается определенным соотношением кислот и оснований (кислотно-ос¬новное состояние — КОС) в биологических средах, при нарушении которого (выход рН за пределы 6,8—7,8) организм погибает. Наруше¬ния КОС наблюдаются при многих заболеваниях, отягощают их те¬чение и подлежат коррекции (рис. 14.10). В зависимости от направ¬ления сдвига рН (водородного показателя) крови, нарушения кис¬лотно-основного состояния подразделяются на ацидоз и алкалоз. Если рН крови не выходит за пределы нормы (7,35-7,45), ацидоз или алкалоз называется компенсированным. Если же регуляторные механизмы недостаточны и отклонения рН становятся выраженны¬ми, то такие состояния называются декомпенсированными.
По механизму развития ацидоз или алкалоз бывает газовым (рес¬пираторным), развивающимся при нарушении обмена и транспорта СО2, и негазовым (метаболическим), который возникает при накопле¬нии в организме нелетучих продуктов кислого и основного характера.
Устранение сдвига рН в организме осуществляется с помощью физи¬ко-химических и физиологических механизмов регуляции. Первыми, наряду с разведением кислот и оснований внеклеточной жидкостью, включаются буферные системы крови. Биологический буфер состоит из кислого (до¬нор Н+) и основного (акцептор Н+) компонентов, соотношение между ко¬торыми при нормальном рН является величиной постоянной. Исходя из это¬го, соляная кислота, например, является более сильной, чем угольная, а ани¬он С1~ по
сравнению с НСО^ обладает менее выраженными основными свойствами, так как слабее удерживает возле себя ионы водорода.
Основными буферами организма являются четыре: гидрокарбонатный H2CO3/NHCO3 = 1/19, который действует в основном в крови; фосфатный NaH2PO4/Na2HPO4 = 1/4 — в почках и других тканях; белковый (NH2 -R - СООН) и гемоглобиновый НвО2УНв. В зависимости от того, где функци¬онирует буфер — в жидкой среде или клетках, в состав его компонентов будет соответственно входить Na или К. Гидрокарбонатный буфер не обладает большой емкостью, однако является самым лабильным из буферов. Поэтому определение его компонентов в качестве индикаторов КОС (напряжение СО2 в крови, отражающее концентрацию угольной кислоты, и содержание гидрокарбоната) имеет большое диагностическое значение. Буферные свой¬ства белков связаны с их амфолитностью. В щелочной среде белки функцио¬нируют как кислоты, отдавая (взамен на Na+ и К+) ионы водорода от своих карбоксильных групп. В кислой среде, выполняя роль оснований, они рабо¬тают наоборот; ионы водородапри этом могут также связываться группой NH2, превращая ее в NH^. Самым емким буфером является гемоглобиновый. На его долю приходится до 75% всей буферной емкости крови. Гемоглобин, как известно, является белком — амфолитом, буферные свойства которого в основном связаны с существованием двух его форм: окисленной и восста¬новленной. В окисленной форме гемоглобин проявляет свои кислотные свойства (т.е. способность диссоциировать с отдачей Н+-ионов) и в 70—80 раз сильнее, чем восстановленный. Вместо отданных ионов водорода он связы¬вает соответственно больше, чем восстановленный, ионов калия из КНСО3, находящегося в эритроцитах. Восстановленный Нв, выполняющий роль ос¬нования, наоборот, присоединяет ионы водорода и отдает ионы калия. Кроме того, 10—15% углекислого газа из тканей гемоглобин транспортирует в виде нестойкого соединения карбогемоглобина. При необходимости этот процент может увеличиваться до 30.
Главные клеточные буферы — это белковый и фосфатный. Буферная сис¬тема способна нейтрализовать избыток как кислот, так и оснований в орга¬низме, переводя их в форму, удобную для выведения. Так как продукты этих реакций тоже являются кислотами и основаниями, хотя и более слабыми, сдвиг рН только смягчается, но не ликвидируется. Полная нормализация кислотно-основного состояния происходит только с помощью физиологиче¬ских механизмов компенсации, которые выводят кислоты и основания из организма и восстанавливают нормальное соотношение компонентов бу¬ферных систем. Это происходит в основном вследствие быстрого включения дыхательного механизма (обеспечивается выделение летучих продуктов) и почек (выводятся нелетучие вещества). Значительно меньшую роль в этом играют желудок, кишки, кожа. Участие легких в восстановлении рН выража¬ется в изменении их вентиляции, интенсивность которой регулируется рСО2 и рН крови.
Почки осуществляют регуляцию содержания кислот и оснований в орга¬низме с помощью трех основных процессов:
1. Ацидогенез (секреция Н+-ионов эпителием канальцев нефрона и вы¬ведение их с мочой путем преобразования основных фосфатов в кислые, а также экскреция слабых органических кислот). Секреция Н+-ионов обес¬печивается сложной работой эпителия канальцев нефрона, где постоянно с участием угольной карбоангидразы из СО2 и воды происходит образование угольной кислоты, которая затем диссоциирует на ионы водорода, активно секретируемые в просвет канальцев, и анионы НСО"^. Интенсивность секреции Н+-ионов зависит от количества СО2 в клетках, а следовательно, отрС02 в крови. Для предотвращения значительного снижения рН мочи (ни¬же 4,5 наступает гибель эпителия почечных канальцев) свободные Н+-ионы в ней связываются. Если связывание происходит с помощью Na2HPO4 (ос¬новного компонента фосфатного буфера), то превращение его в NaH2PO4 вызывает некоторое подкисление мочи, но в меньшей степени, чем свобод¬ные ионы водорода. Освобожденные при этом катионы натрия реаб-сорбируются и уходят в кровь в составе NaHCO3. Количество кислого фосфа¬та и слабых органических кислот (кетоновые тела, молочная, лимонная и другие кислоты) определяет титрационную кислотность мочи.
2. Аммониогенез. Усиление аммониогенеза наблюдается при значитель¬ном снижении рН мочи. Этот процесс заключается в образовании аммиака из глутамина и других аминокислот в эпителии канальцев нефрона и после¬дующем связывании им Н+-ионов (рис. 14.11). Образовавшийся ион аммо¬ния реагирует с анионом сильной кислоты (обычно с хлором). Аммиачная соль NH4C1 выводится с мочой, не снижая значение ее рН. Аммонийный катион способен замещать значительное количество катионов натрия в моче. которые реабсорбируются в кровь взамен на секретируемые ионы водорода. и это является одним из путей сохранения гидрокарбоната в организме.
3. Реабсорбция гидрокарбоната. Фильтрующийся в нефроне гидрокарбо¬нат обычно не появляется во вторичной моче. Проходя через канальцы, он отдает катион натрия взамен на секретируемые ионы водорода и превраща¬ется в угольную кислоту, расщепляющуюся до СО2 и воды. Моча при этом не меняет своей реакции. Источником образования Н2СО3, отдающей свои Н-ионы в обмен на Na, является СО2 крови в случае повышения его напряжения и СО2, диффундирующий из мочи. Оставшийся в клетках после отщепления ионов водорода НСО^ присоединяет реабсорбированный Na* и в виде NaHCO3 восполняет количество гидрокарбоната крови, ушедшего в мочу при фильтрации. Как видно, при реабсорбции гидрокарбоната анион НСО^ не транспортируется, а обратно в кровь поступает только Na+.
Современные научные представления о регуляции рН жидкостей орга¬низма основываются главным образом на результатах исследования крови и плазмы. О концентрации Н+-ионов внутри клеток сведений недостаточно из-за отсутствия совершенных методов ее определения. Известно, что актив¬ная реакция внутриклеточной жидкости менее щелочная (рН 6,9), чем вне¬клеточной. При патологических состояниях может изменяться величина рН внутри клетки и вне ее, причем изменения эти нередко бывают различными.